公司概况 - 公司是临床阶段生物技术公司，专注开发治疗特应性皮炎、哮喘等疾病的差异化生物制剂，最先进的两个项目是APG777和APG808[13] - 公司自成立以来通过发行优先股和首次公开募股净筹集约4.844亿美元，2023年7月IPO发行2029.75万股普通股，每股17美元，净收益3.154亿美元[82] - 公司管线有四个项目，最先进的APG777和APG808分别针对AD和COPD，作用机制与lebrikizumab和DUPIXENT相同，早期项目APG990和APG222分别靶向OX40L以及IL - 13和OX40L[69] - 公司与Paragon Therapeutics有战略合作，拥有项目的独家开发和商业化权利，双方将评估更多机会并选择额外靶点[83] - 公司优势在于采用先进抗体工程优化半衰期等特性，利用已验证的靶点和作用机制，克服现有疗法局限性[84][85] - 公司与Paragon的战略合作使其获得初始项目的独家开发和商业化权利，还计划评估更多合作机会[101] - 公司有四个项目，APG777、APG808、APG990和APG222，均采用半衰期延长技术[142][143][146] 疾病情况 - 特应性皮炎在美国、法国等七个国家影响约4000万成年人和1800万儿童，其中40%为中重度患者；慢性阻塞性肺疾病在上述国家影响约3200万40岁及以上成年人[14][15] - 中重度AD患者约2510万，仅有两种获批生物制剂；中重度银屑病患者约920万，2008 - 2023年有七种获批生物制剂[51] - DUPIXENT预计2031年达到210亿美元的峰值销售额[52] - 美国、法国等国约4000万成人和1800万儿童受AD影响，约40%患者为中重度疾病[54] - 全球40岁及以上约10%人口患有COPD，2019年COPD是全球第三大死因，美国每年超15万人死于COPD[59] - 全球约4000万成人和1800万儿童受AD影响，约40%患者为中重度，工业化国家AD发病率自70年代增加2 - 3倍[107][109] - 中重度AD临床试验主要结果指标为EASI - 75、EASI - 90和IGA 0/1[112][115] - 系统性JAK抑制剂在2022年仅占特应性皮炎（AD）市场的7%[123] - 超过20%的患者在开始使用度普利尤单抗（DUPIXENT）治疗的六个月内停止治疗[126] - 皮肤科医生预计约92%的生物制剂初治患者会将具有目标产品概况（TPP）的产品作为一线治疗[130] - 皮肤科医生估计约57%目前或以前使用过生物制剂治疗的患者会转向使用具有TPP的产品[130] - 每两个月给药时，皮肤科医生平均表示会将具有TPP的产品开给91%的生物制剂初治患者，估计56%目前或以前使用过生物制剂治疗的患者会转向使用该产品[131] - 每六个月给药时，皮肤科医生平均表示会将具有TPP的产品开给91%的生物制剂初治患者，估计68%目前或以前使用过生物制剂治疗的患者会转向使用该产品[131] - 慢性阻塞性肺疾病（COPD）估计影响全球40岁及以上约10%的人口，2019年是全球第三大死因[133] - 达雷司匹（DALIRESP）在两项针对40岁及以上严重气流受限、支气管炎症状和有急性加重病史的COPD患者的3期试验的汇总分析中，使中度或重度急性加重减少了17%[135] - 度普利尤单抗（DUPIXENT）3期BOREAS试验使COPD中度至重度急性加重显著减少30%，NOTUS试验在52周时使中度至重度急性加重减少34%[136] - 哮喘估计影响美国、法国、德国、意大利、日本、西班牙和英国的4000万成年人和1200万儿童，这些主要市场的哮喘市场规模超过100亿美元[138] - 美国、法国、德国、意大利、日本、西班牙和英国哮喘患者估计有4000万成人和1200万儿童，目前这七个主要市场哮喘市场规模超100亿美元[211] APG777项目进展 - APG777一期试验已在澳大利亚开展，入组40名健康成人受试者，预计2024年上半年在美国和国际上开展针对特应性皮炎的二期试验[14] - 2024年3月5日，公司公布APG777一期试验积极中期数据，半衰期约75天，对关键生物标志物有长达约三个月的深度持续抑制[20] - APG777单剂量高达1200mg和多剂量300mg耐受性良好，安全性良好，计划提前于2024年上半年开展针对中重度特应性皮炎患者的随机、安慰剂对照二期临床试验[21] - APG777一期试验入组40名健康成人受试者，评估的皮下注射剂量包括300mg、600mg和1200mg[22] - APG777潜在的同类最佳药代动力学特征支持在诱导期测试更高剂量以改善临床反应，维持期每三或六个月给药一次[23] - 单剂量APG777对药效学标志物有长达约三个月的深度持续抑制作用[27][28] - APG777单剂量高达1200mg和多剂量300mg耐受性良好，60%参与者至少出现一次治疗突发不良事件，15%参与者至少出现一次药物相关不良事件[39] - 公司计划2024年上半年启动APG777针对中重度特应性皮炎（AD）的2期临床试验，A部分预计2025年下半年获得16周顶线数据，A部分预计招募约110名患者，B部分预计招募约360名患者[40] - APG777的180mg/mL制剂使相同体积下剂量比lebrikizumab高44%，2期诱导方案设计使其暴露量比lebrikizumab高约30 - 40%[41] - 公司可能在2025年启动APG777在哮喘适应症的2期试验[44] - 2023年8月APG777在澳大利亚开展的一期临床试验已给药首位参与者，招募40名健康成人受试者，一期试验正在进行并公布了初步安全和PK数据，预计2024年上半年在美国和国际上开展AD二期试验[76] - APG777在临床前试验中抑制IL - 13信号的效力与lebrikizumab相当或更好，半衰期比其长，预计人体半衰期约80 - 110天，有望实现每两到三个月给药一次[71][72] - APG777预计维持期每3或6个月给药一次，相比每2 - 4周给药的第一代IL - 13抗体有显著改善，2023年8月启动一期临床试验，预计2024年上半年在美国和国际上开展二期试验[92][93][95] - 2023年8月启动APG777在健康志愿者中的1期试验，计划2024年上半年启动AD患者的2期试验[160][161] - APG777的2期试验将招募中重度AD患者，主要数据在16周后读出，主要结果包括EASI变化百分比等[161][163] - APG777旨在中断IL - 13Rα1IL4Rα异二聚体形成，破坏IL - 13信号传导，用于治疗特应性皮炎（AD）等炎症疾病[171] - APG777与lebrikizumab在IL - 13上有相同表位，ADBRY表位与它们不同，且ADBRY可能导致循环IL - 13水平升高，加重AD[173][174][179] - APG777在四项体外试验中与lebrikizumab和DUPIXENT的体外效力相当，ADBRY下游抑制作用较差[180][182][183] - 在食蟹猴（NHPs）研究中，APG777半衰期为27.6天，显著长于lebrikizumab的18.0天[187] - 与第三方食蟹猴数据非头对头比较，APG777在有YTE修饰的抗体中归一化AUC0 - o最高[189] - 基于有YTE修饰的可溶性靶点单克隆抗体数据，预计APG777人体半衰期约为80 - 110天[191][195] - 基于药代动力学（PK）建模，APG777半衰期至少33天可实现每两个月给药一次，至少50天可实现每三个月给药一次[196][200][201] - 以lebrikizumab为参照建立PK模型，设定APG777目标Ctrough为31.3 mg/L[200] - 已完成APG777在食蟹猴中的毒理学、毒代动力学和ADA特征的非临床研究[201] - 食蟹猴研究采用皮下（SQ）给药途径，进行了单次非GLP剂量范围探索研究、29天和6个月GLP毒理学研究[201] - APG777单剂量非GLP研究、多剂量29天GLP研究和多剂量6个月GLP研究在NHPs中完成，最高测试剂量均无不良发现，最高剂量被视为无观察到有害作用水平（NOAEL）[202][203] - 2023年8月公司在澳大利亚启动APG777健康志愿者1期试验，共招募40名健康成人受试者，已公布初始安全性和药代动力学数据[205] - 公司已提交在美国针对日裔健康志愿者进行1期试验的研究性新药申请（IND），并获FDA批准，预计2024年上半年启动AD患者2期试验[207] - 基于初始临床数据，公司可能启动APG777哮喘2期试验，并评估其在其他炎症和免疫适应症的开发机会[208] APG808项目进展 - APG808于2023年11月确定开发候选药物，2024年2月获澳大利亚监管批准开展首次人体临床试验[15] - APG808的1期健康志愿者临床试验预计2024年上半年提前入组，2024年下半年获得中期PK和安全性数据，2025年上半年获得哮喘概念验证数据，2025年启动慢性阻塞性肺疾病（COPD）概念验证临床试验[45] - APG808在临床前试验中抑制IL - 4Rα信号的效力与DUPIXENT相当，预计维持期每六周或两个月给药一次，2023年11月确定开发候选药物，预计2024年上半年在健康志愿者中开展一期临床试验[77] - APG808预计维持期每6周或每2个月给药一次，优于每2周给药的第一代IL - 4Rα抗体，2023年11月确定开发候选药物，预计2024年上半年在健康志愿者中开展临床试验[96] - APG808于2023年11月确定开发候选药物，已获澳大利亚人体首次临床试验监管批准[143][146] - 公司第二大先进项目APG808是靶向IL - 4Rα的皮下注射长效单克隆抗体，计划在慢性阻塞性肺疾病（COPD）中进行评估[212] - 临床前研究中，APG808与DUPIXENT头对头比较，半衰期从11天增加到27天，提高了145%，且在体外试验中对IL - 4Rα的抑制效力相当[212] APG990和APG222项目情况 - 公司早期项目APG990和APG222分别靶向OX40L以及IL - 13和OX40L，预计2024年为APG990确定开发候选药物[16] - APG990和APG222处于候选药物筛选阶段，预计2024年提名APG990候选药物，2025年启动1期健康志愿者试验[46] - APG990预计2024年确定开发候选药物，若在临床前研究中表现出与其他靶向OX40L的单克隆抗体相当或更好的体外效力和改善的PK特征[78] - APG222靶向IL - 13和OX40L，有望改善AD治疗效果，通过同时阻断两个靶点减少免疫信号，预防相关症状[79] - 公司计划2024年为APG990项目提名开发候选药物，APG222专注于OX40L和IL - 13的双重抑制[97] - 预计2024年确定APG990的开发候选药物[146] - APG222同时靶向IL - 13和OX40L，有望改善AD临床结果[146] 半衰期延长技术 - YTE氨基酸修饰使抗体与FcRn的结合亲和力增加约10倍，IgG抗体半衰期可延长3 - 4倍，常超100天[150] - LS氨基酸修饰与YTE类似，可增加抗体对FcRn的亲和力，延长半衰期[150] - APG777在临床前研究中半衰期为27.6天，长于lebrikizumab的18.0天[157] - 预计APG777人体半衰期约80 - 110天，33天半衰期可实现每两月给药，50天可实现每三月给药[158][159]