财务状况 - 公司自成立以来每年均出现净亏损，预计未来仍将持续[333] 产品开发风险 - 产品开发过程漫长且成本高昂，结果不确定，公司可能无法完成阿匹格罗马布、SRK - 181或未来产品候选药物的开发和商业化[325][335] - 临床前开发不确定，可能延迟或无法进入临床试验，且测试过程耗时、昂贵[407][408] 临床试验风险 - 临床测试费用高、耗时长且结果不确定，公司可能无法确定监管机构认可的临床终点，临床试验可能在任何阶段失败[335] - 公司依赖第三方进行临床试验和临床前研究，若第三方未履行职责，可能导致产品候选药物无法获批或商业化[329] - 公司临床研究可能因多种原因延迟或无法完成，如与监管机构无法就试验设计达成一致、COVID - 19疫情影响等[337][338][340] - 开放式试验设计可能存在患者和研究者偏差，导致试验失败，可能需要进行额外试验[344] - 临床测试或营销审批延迟会增加产品开发成本，缩短产品候选药物的独家商业化时间，使竞争对手抢先上市[345] - 临床前研究和早期临床试验结果可能无法预测未来结果，药物和生物制品临床试验失败率高[356][357] - 公司公布的临床试验中期、初始或初步数据可能会随更多患者数据可用而改变[358] - 临床试验数据可能显示出未预见的严重不良事件，影响产品候选药物的监管批准和市场接受度[359] - 患者入组延迟可能增加成本，影响未来临床试验的时间或结果，阻碍试验完成，不利产品候选药物的开发[366] - 依赖第三方进行临床试验和临床前研究，若第三方未履行合同义务、未达预期期限或未遵守法规要求，可能导致产品候选药物无法获批或商业化[367] - 临床试验可能因多种因素被暂停或终止，若出现此类情况，产品候选药物的监管批准和商业前景将受损害，产生收入的能力将被延迟[376] 监管审批风险 - 公司产品候选药物在美国、欧盟、英国等司法管辖区的监管审批过程不确定、耗时且不可预测，可能会出现重大延迟[329] - 公司阿匹格罗马布已获得FDA孤儿药指定和EC孤儿药产品指定，但未来申请可能无法获得指定或无法实现相关利益[329] - 公司产品在一个司法管辖区获批，不意味着在其他司法管辖区也能获批，且一个辖区审批失败或延迟可能影响其他辖区[395] - 获批产品需持续遵守监管要求，包括生产、标签等多方面，否则可能面临处罚[397][399] - 获批产品可能有使用限制、需进行上市后测试，FDA可能要求实施REMS计划[401] - 产品获批后若出现问题，可能导致标签修订、上市后研究、分销限制等后果[402] 疫情影响 - 公司业务可能受到COVID - 19等大流行病的重大不利影响[329][346] - 截至TOPAZ 2期12个月顶线数据读出时，4名患者因新冠相关场地访问限制各错过3剂阿匹格罗马布[353] - 新冠疫情导致员工远程办公，实验室运营虽接近正常产能，但供应链仍面临挑战[349] - 新冠疫情影响临床试验，包括医疗资源转移、旅行限制、患者参与度等[350] - 自2020年3月起，因疫情FDA检查受限，审批时间可能延长[460] 临床试验进展 - 2021年4月公司宣布TOPAZ 2期临床试验12个月顶线积极结果，6 - 10月宣布额外探索性分析支持数据[357] - 2022年1月公司启动阿匹格罗马布SAPPHIRE 3期临床试验[357] - 2021年11月公司在癌症免疫治疗学会年会上展示DRAGON 1期试验A部分中期临床数据[357] 产品市场情况 - 阿匹格罗马布用于治疗脊髓性肌萎缩症（SMA），美国和欧洲约有30,000 - 35,000名患者受此罕见病影响[365] - 产品市场接受度取决于疗效、数据、价格、便利性等多因素，若接受度不足，公司可能无法盈利[406][407] 法规政策 - 美国FDA批准新生物制品或药物，通常需两项（某些情况下一项）充分且良好对照的关键3期临床试验的决定性数据，3期临床试验通常涉及数百名患者，成本高昂且需数年完成[377] - 美国FDA规定，若产品用于治疗患者人数少于200,000的罕见病或病症，可被指定为孤儿药[380] - 欧盟规定，经EMA的孤儿药产品委员会（COMP）推荐，EC会授予孤儿药指定，以促进用于诊断、预防或治疗影响欧盟不超过万分之五人口的危及生命或慢性衰弱病症的产品开发[382] - FDA授予罕见儿科疾病优先审评券的权限，限2024年9月30日前获认定的生物制品，且仅可发放至2026年9月30日[387] 产品认定情况 - 公司的阿匹格罗马布已获得美国FDA的孤儿药指定以及EC的孤儿药产品指定，用于治疗SMA[379][384] - 阿哌格罗马布获治疗SMA的罕见儿科疾病认定，但获批后可能不符合罕见儿科疾病优先审评券资格标准[386] - 2021年5月，FDA授予阿哌格罗马布治疗SMA的快速通道认定；2021年3月，EMA授予其PRIME认定[393][394] 认定带来的激励 - 在美国，获得孤儿药指定可享受临床研究成本赠款、税收优惠和用户费用减免等财政激励，首个获FDA批准用于指定适应症的产品可获7年孤儿药独占权[383] - 在欧盟，孤儿药指定可获得科学协助和费用减免等财政激励，符合条件的产品在获得上市许可后可获10年市场独占权，若不符合标准，独占期可减至6年[383] 英国脱欧影响 - 英国脱欧可能增加公司在英欧产品开发和授权的监管负担，且长期影响不明[409] 产品供应风险 - 公司依赖第三方制造商供应临床前、临床试验和商业产品，可能面临供应受限、中断或质量问题，如阿匹格罗马布和SRK - 181的原料药由单一供应商制造，该供应商也生产新冠疫苗[411] - 更换当前的原料药合同制造商需要大量资源、时间和专业知识，因合格替代者数量有限[413] - 若制造商未遵守要求或供应受限，公司可能需自行制造或与其他第三方合作，但目前无能力和资源，且可能无法达成合理协议[414] 合作协议情况 - 根据与Adimab的协议，公司为SRK - 181支付不可退还的期权行使费，每个产品的临床和监管里程碑付款总计不超过中 teens百万美元，商业化产品需按低至中个位数百分比支付年度全球净销售额的特许权使用费[419] - 公司与吉利德科学公司于2018年12月19日达成的合作于2022年1月6日终止[483] 人员相关风险 - 随着临床开发计划扩展，公司需招聘管理、临床开发、科学、监管和行政人员，若阿匹格罗马布和SRK - 181接近商业化，还需招聘销售和营销人员[421] - 公司目前和可预见的未来很大程度依赖第三方提供服务，若无法有效管理外包活动或服务质量受影响，临床试验可能受影响，产品获批可能延迟[425] - 生物制药领域竞争激烈，公司可能无法吸引或留住合格的管理和科学人员，影响产品研发和商业化目标[426] - 公司高管和高技能人员对业务至关重要，人员流失或管理过渡可能损害产品开发能力，增加运营成本，影响业务和财务状况[427] 系统与行为风险 - 公司内部计算机系统及合作方系统可能出现故障或安全漏洞，导致业务运营中断、数据丢失，影响产品开发和商业化[428] - 公司员工、承包商、合作伙伴和供应商可能存在不当行为，若收到产品批准并商业化，合规成本可能增加，不当行为可能导致多种不利后果[431] 医疗法规影响 - 医疗立法和监管改革或使医保等资金减少、报销标准更严格，影响公司产品价格和盈利[432] - 与医疗相关方的关系受法律监管，违规可能面临刑事制裁、民事处罚等后果[435] - 不遵守健康和数据保护法规，会导致政府执法、私人诉讼和负面宣传，影响经营[438] - 公司在欧洲开展临床试验，GDPR违规的罚款最高可达1000万欧元或全球年营业额的2%，严重违规可达2000万欧元或4% [440] - 英国脱欧后，UK GDPR违规的罚款最高可达1750万英镑或全球收入的4% [440] - 欧盟成员国实施的国家法律与GDPR有偏差，处理和转移基因数据的法律要求不确定[443] - 美国部分州的隐私和安全法律更严格，如CCPA可能影响公司业务[445] - 国际运营受反腐败、反洗钱等法律监管，FCPA合规成本高且困难[446] - 美国相关法律限制信息和产品的对外使用和传播，可能限制公司增长并增加成本[450] - 违反国际业务法规会导致民事和刑事处罚，SEC可能暂停或禁止公司证券交易[451] 其他法规风险 - 公司面临环保、健康和安全法规合规风险，违规可能导致罚款、成本增加及业务中断[452] - 公司工人补偿保险可能无法覆盖潜在责任，且无生物或危险废物相关保险[453] 产品责任风险 - 公司面临产品责任诉讼风险，可能导致巨额赔偿和限制产品商业化[454][456] - 公司可能无法以可接受成本获得足够产品责任保险，影响产品商业化[457] 政府机构影响 - FDA等政府机构资金不足或运营中断，可能影响公司产品开发和商业化[458] 实验室风险 - 公司实验室集中在一处，可能因灾害等事件导致业务中断和成本增加[461] 全球事件影响 - 全球事件如俄乌冲突可能影响公司临床试验和业务运营[463] 医保报销风险 - 公司产品获批后，可能面临医保覆盖和报销受限问题，影响盈利[465] - 医疗支付方式可能因医保立法和监管举措变化，公司产品面临定价压力[469][470] - 欧盟药品营销和报销法规或影响公司产品在欧洲成员国的营销和报销[471] 欧盟营销法规 - 欧盟禁止向医生提供利益以诱导其处方、推荐等药品相关行为，违规会面临巨额罚款和监禁[472][474] 未来合作风险 - 公司未来可能与第三方开展合作，若合作不成功或无法达成合作，业务将受不利影响[477] 知识产权保护风险 - 公司成功取决于保护知识产权的能力，保护专有权利和技术困难且成本高[486] - 专利申请过程昂贵且耗时，公司可能无法及时以合理成本提交和处理所有必要或理想的专利申请[487] - 生物技术和制药领域专利强度不确定，第三方可能挑战专利有效性、可执行性或范围[488] - 公司无法确定是否为待决专利申请所涵盖发明的第一发明人，可能面临优先权纠纷[489] - 已颁发专利需向美国专利商标局和外国专利机构支付定期维护费，不遵守规定可能导致专利或专利申请失效[492] - 公司专有权利未来保护程度不确定，法律手段保护有限[493] - 公司当前拥有和共同拥有的专利预计分别于2034年（拥有）和2033年11月（共同拥有）开始到期，待批专利申请若获批预计于2033年11月至2043年到期，未考虑专利期限调整或延长[496] - 公司依赖第三方许可的知识产权，若违反许可义务或许可被终止，可能失去重要权利，损害业务[497] - 公司对许可专利和专利申请的维护和起诉等活动可能控制有限，许可方的侵权诉讼或辩护活动可能不够积极[498,501] - 公司在获取或维护未来产品候选所需权利方面可能不成功，业务增长部分取决于获取、许可或使用第三方专有权利的能力[502] - 公司产品候选可能需要特定配方、伴随诊断测试等，相关权利可能由他人持有，获取许可可能面临困难，影响业务[503] - 2013年美国实施《莱希 - 史密斯美国发明法案》，从“先发明制”改为“先申请制”，增加了专利申请和专利执行或辩护的不确定性和成本[509] - 近期美国最高法院裁决缩小了某些情况下专利保护范围，削弱了专利所有者权利，已发布专利可能因新标准被认定无效[510] 知识产权侵权风险 - 第三方知识产权侵权索赔可能阻止或延迟公司产品发现和开发工作，公司可能面临诉讼及相关问题[512,514,515] - 若第三方声称公司侵权，公司可能面临侵权索赔、高额赔偿、法院禁令、支付许可费用、重新设计产品等问题[517] - 若无法以合理商业条款获得第三方专利许可，公司产品候选商业化能力可能受损或延迟，也可能影响与其他公司的合作[519] - 针对公司的索赔若成功，公司可能需支付巨额损害赔偿，包括三倍损害赔偿和律师费[520] - 公司为应对索赔进行辩护，会产生大量诉讼费用并分散员工资源[520][522] - 公司挑战第三方美国专利的审查程序费用高昂且耗费时间和资源[521] - 公司在欧洲专利局或其他外国专利局进行异议程序成本可能很高[521] - 若在专利局未获有利结果，公司可能面临第三方诉讼[521] - 公司为应对侵权需提起索赔，费用高且耗时[522] - 侵权诉讼中，法院可能判定公司专利无效或不可执行[522] - 不利的诉讼结果可能使公司专利面临被无效、不可执行或狭义解释的风险[522] - 知识产权诉讼可能导致公司机密信息泄露[523] - 诉讼结果若被证券分析师或投资者视为负面，可能对公司普通股价格产生重大不利影响[523]