公司平台情况 - 公司拥有ARC和GADLEN两个平台，ARC平台已产生超300种独特双功能融合蛋白和2个临床阶段资产，GADLEN平台利用占比约2% - 5%的γδ T细胞治疗癌症[24][26] - ARC平台化合物具有独特六聚体结构，含六个检查点受体域和六个TNF配体域，形成两个三聚化共刺激配体域[20] - ARC平台化合物可同时阻断免疫检查点和激活共刺激分子，克服现有二价抗体结构不匹配问题[20][22] - ARC平台具有多功能性，可在肿瘤学、自身免疫性疾病等领域生产数千种潜在治疗候选药物[26] - ARC平台从概念到化合物再到临床的开发时间显著压缩，不到四年产生超300种独特双功能融合蛋白和2个临床阶段资产[26] - ARC化合物从概念阶段到制成纯化蛋白约需六周，而抗体治疗候选药物约需六个月[45] - ARC化合物有12个结合域，能结合2个不同靶点，具有高亲和力和高亲合力，具备双重功能和强TNF受体激动剂特性[43][47][50] - ARC化合物分子量约400 - 700 kDa，IgG和双特异性抗体为150 kDa，IgM≥960 kDa[50] - 人类基因组中有超1400种1型膜蛋白和超450种2型膜蛋白，ARC化合物由其组合而成，有超63万种可能组合[59] - 伽马δT细胞在小鼠和人类中约占总T细胞群体的2% - 5%，用鼠GADLEN处理后，内源性伽马δT细胞在第二次治疗24小时后扩增至约12% [68] - 公司已在非人类灵长类动物中评估了8种不同的ARC化合物[57] - ARC化合物在小鼠肿瘤模型中比现有抗体更能控制肿瘤生长[51] - ARC化合物SL - 172154和SL - 279252细胞培养滴度超2克/升，另一种ARC化合物滴度超7克/升[121] 产品候选药物临床进展 - 公司主导产品候选药物SL - 172154卵巢癌试验剂量递增部分初始数据预计2021年下半年公布，皮肤鳞状细胞癌或头颈部鳞状细胞癌试验剂量递增部分初始数据预计2022年上半年公布[17][27] - 公司第二个产品候选药物SL - 279252与武田制药合作开发，晚期实体瘤和淋巴瘤试验剂量递增部分数据预计2021年下半年公布，武田制药在2期临床试验开始前有独家许可选择权[17][28] - 临床阶段ARC产品候选药物SL - 172154和SL - 279252处于1期试验，预计2021年下半年公布SL - 172154卵巢癌试验和SL - 279252剂量递增部分数据，2022年上半年公布SL - 172154 CSCC或HNSCC试验剂量递增部分数据[33] - 公司计划在2021年和2022年分别提交一份新药研究申请[29] - 公司正在对SL - 172154进行两项1期临床试验，静脉注射治疗卵巢癌预计2021年下半年公布剂量递增部分初始数据，瘤内注射治疗CSCC或HNSCC预计2022年上半年公布剂量递增部分初始数据[70] - 公司正在开展两项SL - 172154的1期临床试验，静脉注射用于卵巢癌患者，瘤内注射用于CSCC或HNSCC患者，预计分别在2021年下半年和2022年上半年提供单药剂量递增部分的初始数据[76] - 静脉注射SL - 172154治疗卵巢癌的1期试验中，1A期剂量递增部分每个剂量水平将招募3名或更多患者，共5个剂量水平；预计共招募约70名患者；594份卵巢癌患者肿瘤活检样本中，多数EGFR阳性率超50% [78] - 瘤内注射SL - 172154治疗CSCC和HNSCC的1期试验中，1A期剂量递增部分每个剂量水平将招募3名或更多患者，共4个剂量水平；预计共招募约45名患者 [79] - 公司第二个候选产品SL - 279252是双功能融合蛋白，正在进行全球1期剂量递增和剂量扩展临床试验，预计2021年下半年公布剂量递增部分的数据 [89] - 公司与武田合作开展SL - 279252在晚期实体瘤和淋巴瘤患者中的1期剂量递增和剂量扩展试验，剂量递增部分有十个剂量水平，从0.0001mg/kg到6mg/kg，预计治疗约80名患者[95][96][97] - 截至2021年2月3日，患者在1期试验剂量递增部分已接受高达6mg/kg的SL - 279252治疗，药物耐受性良好，未达到最大耐受剂量[97][99] 产品候选药物临床前研究结果 - SL - 172154临床前研究显示，与CD47和CD40抗体相比，有更好肿瘤排斥、持久受体占用、剂量依赖性淋巴细胞迁移且无贫血[27] - SL - 279252临床前模型显示，与抗PD - 1和OX40激动剂抗体组合相比，有更好肿瘤缩小、淋巴细胞增殖和迁移[28] - 用SL - 172154治疗的非人类灵长类动物有CD40 +淋巴细胞从外周血向次级淋巴器官的剂量依赖性迁移[57] - 用SL - 279252治疗的非人类灵长类动物有淋巴细胞向肝脏、胃肠道和肺部的剂量依赖性迁移[57] - 鼠GADLEN处理后，内源性伽马δT细胞激活，同时内源性B细胞减少，有CD19 +肿瘤的小鼠肿瘤生长减少和消退[68] - 临床前研究显示SL - 172154能显著增加巨噬细胞介导的肿瘤细胞吞噬作用、激活抗原呈递细胞、使人类淋巴细胞IL - 2呈剂量依赖性增加、激活CD8 + T细胞反应 [82][83] - 体外研究表明，鼠SIRPα - Fc - CD40L以皮摩尔的高亲和力结合CD47和CD40，CD40L结构域在无Fc受体交联的情况下刺激CD40信号传导 [84] - 从50名不同人类献血者中分离出CD8 + T细胞耗竭的PBMC，培养发现可溶性SL - 172154能刺激人PBMC在7天内呈剂量依赖性增殖，并在第8天使分泌IL - 2的PBMC数量呈剂量依赖性增加 [87] - 在NHP的剂量范围和重复剂量GLP毒性研究中，SL - 172154以0.1 mg/kg至40 mg/kg的剂量每周给药一次，共给药5次，能诱导强烈免疫反应，未观察到贫血 [88] - 给予猕猴0.1 mg/kg、1 mg/kg、10 mg/kg和40 mg/kg的SL - 172154，SL - 172154对红细胞CD47的占据呈剂量依赖性饱和，且持续超7天 [91] - 临床前研究中，给予1 mg/kg或更高剂量的CD47阻断抗体magrolimab，多数动物血红蛋白浓度降至输血范围 [71] - SL - 279252比纳武利尤单抗或帕博利珠单抗更能刺激人淋巴细胞分泌IL - 2 [53] - 初步药代动力学活性在0.0001至6mg/kg剂量范围内评估，药物暴露量随剂量递增呈线性增加[99] - 初步药效学活性在0.0001至3mg/kg剂量范围内评估，OX40阳性淋巴细胞的剂量依赖性受体占用和数量下降[100] - 临床前研究中，小鼠PD - 1 - Fc - OX40L在抑制肿瘤生长和提高生存率方面优于抗PD - 1抗体和OX40激动剂抗体单独或联合使用[104] - 在NHP的剂量范围和重复剂量GLP毒性研究中，SL - 279252以0.1mg/kg至100mg/kg的剂量每周给药一次，共五次，诱导了强大的免疫反应[105] 公司合作与财务相关 - 公司与武田合作开展SL - 279252在晚期实体瘤和淋巴瘤患者中的1期剂量递增和剂量扩展试验[95][96][97] - 截至2020年12月31日，公司根据与武田的合作协议已收到约7840万美元的期权付款、里程碑付款和费用报销[113] - 若武田行使许可临床阶段ARC化合物的独家选择权，公司最多可获得4.5亿美元的临床、监管和销售里程碑付款，并有权获得净销售额的分级特许权使用费，百分比从高个位数到接近两位数[113] - 公司2016年支付5万美元预付款，未来还需向Heat支付最高2060万美元，用于特定许可产品的开发、监管和商业销售里程碑[120] - 公司与KBI Biopharma签订长期主服务协议，可按需购买产品，双方可因对方违约或自身便利终止协议[122] 公司专利情况 - 截至2021年2月1日，公司独家许可10项美国专利和约25项待决非临时专利申请，拥有2项美国专利、约60项待决非临时专利申请和约10项待决PCT申请[139] - ARC平台最早临时专利申请于2015年10月提交，相关专利申请若获批预计2036年到期[141] - 公司拥有的与ARC化合物亚属相关的2项PCT申请，若获批预计2040年到期[142] - GADLEN平台相关专利申请若获批预计2040年到期[143] - SL - 279252产品候选的部分专利申请若获批预计2036年到期，公司拥有的相关治疗方法专利申请若获批预计2039年到期[144][145] - SL - 172154产品候选专利组合有2项美国授权专利，相关专利申请若获批预计2036年到期[146] - SL - 172154产品候选公司自有专利组合中治疗方法相关专利申请若获批预计2038或2039年到期[147] - 临床前产品候选有6项许可的美国授权专利和1项公司自有的美国授权专利，相关专利申请若获批预计2038或2039年到期[149] - 截至2021年2月1日，公司拥有“ARC”注册商标和“GADLEN”待注册商标[150] - 2016年6月公司与Heat签订独家许可协议，支付初始许可费50000美元，该专利家族有10项美国授权专利和约25项待申请[152] 行业市场数据 - 2019年PD - 1抑制剂全球销售额达194亿美元，预计到2024年年销售额超360亿美元[35] - 美国不到13%的癌症患者对检查点抑制剂有反应，约44%的美国癌症患者有资格接受检查点抑制剂治疗，其中仅28%的患者有治疗反应[36] - 免疫反应诱导前患者T细胞中OX40表达可能为2%，诱导后可能升至25%[39] - 抗PD - 1/PD - L1抗体在黑色素瘤、NSCLC、膀胱癌、HNSCC等癌症患者中的响应率为35%或更低[93] 公司目标与计划 - 公司目标是成为双功能融合蛋白治疗癌症和自身免疫疾病领域的全球领导者，计划利用ARC和GADLEN平台开发新疗法[33] - 公司计划与领先生物制药公司合作，扩大双功能融合蛋白平台的全球影响力[38] - 公司预计2021年从GADLEN平台提名一个先导产品候选药物，以支持2022年及以后的临床阶段产品线[63] 药品监管法规 - 美国生物制品IND提交后30天自动生效，除非FDA提出安全担忧或问题[154] - 生物制品BLA提交需支付申请用户费，FDA在60天内审查是否受理，标准申请审查目标为受理后10个月，优先审查为6个月[159][162] - 生物制品临床研究通常分三个阶段，即1期、2期和3期[160] - 儿科研究公平法案要求BLA或其补充文件包含评估生物制品候选药物在相关儿科亚群安全性和有效性的数据[160] - FDA评估BLA后可能发出批准信或完整回复信，批准可能附带风险评估和缓解策略等条件[164][165] - 优先审评指定下，FDA对原始生物制品许可申请（BLA）的目标审评时间为自60天备案日期起6个月，而标准审评为10个月[169] - 孤儿药指治疗美国患病人数少于20万疾病的药物，或患病人数超20万但开发成本无法通过美国销售收回的药物[173] - 获孤儿药指定的产品首次获FDA针对指定疾病的批准后，可获7年独家批准权[175] - 再生医学先进疗法（RMAT）指定于2017年由FDA设立，符合条件的药物可获突破性疗法指定的所有益处[171] - 《尝试权法案》于2018年5月建立新监管途径，增加绝症患者获取未获批研究性治疗的机会[172] - 诊断测试通常需FDA营销许可，公司预计为候选药物开发的伴随诊断将采用上市前批准（PMA）途径[181] - PMA申请需大量数据证明设备安全性和有效性，FDA初始审评可能需数年[182] - 2014年8月6日，FDA发布关于体外伴随诊断设备开发和批准流程的最终指南[183] - 《平价医疗法案》（ACA）中的《生物制品价格竞争与创新法案》（BPCIA）为生物类似药创建了简化批准途径[184] - 生物类似药需证明与参照产品在安全性、纯度和效力上无临床意义差异，可部分依赖参照产品的安全性和有效性认定获批[185] - 生物类似药产品申请需在参照产品获FDA首次许可4年后提交，获批需在12年后，儿科独占权获批可延长6个月[187][188] - 2020年12月20日，国会修订《公共卫生服务法》简化生物类似药审查流程，政府提议缩短12年参照产品独占期[189] - 《联邦反回扣法》禁止为诱导转诊等支付报酬，《联邦虚假索赔法》对违规索赔处以三倍损害赔偿和最高约2.3万美元的民事罚款[191][193] - HIPAA禁止欺诈医疗福利计划和作出虚假医疗陈述，违反者无需有实际认知或特定意图[194] - 2022年起，《美国联邦医师支付阳光法案》报告义务扩大至特定医疗专业人员[196] - 违反GDPR的公司可能面临最高2000万欧元或全球年收入4%的罚款[202] - 2020年7月16日，欧盟法院使隐私盾失效，欧洲数据保护委员会发布补充措施建议[201] - 2020年12月24日，欧盟与英国达成协议，数据保护有最长6个月过渡期[205] 行业政策与市场影响 - 产品获批后，第三方支付方的覆盖范围和报销水平不确定，审批过程耗时且成本高[206] - 美国政府、州立法机构和外国政府实施成本控制计划，可能限制获批产品销售[209] - 2010年3月颁布的ACA法案改变美国医疗融资方式，影响制药行业，2019年1月1日起税改法案取消ACA“个人强制保险”处罚[211] - 2019年12月美国第五巡回上诉法院裁定ACA全部违宪，最高法院将于2021年春季作出判决，不确定对药品报销影响[211] - 2011年预算控制法案规定，自2013年4月起，联邦医保对医疗服务提供商的支付每年自动削减2%，至2030年（2020年5月1日至12月31日暂停）[212] - 2018年两党预算法案将医保D部分覆盖折扣计划中制造商对适用品牌药的销售点折扣从50%提高到70%[212] - 2019年5月CMS允许