公司概况 - 公司是临床阶段生物制药公司，致力于癌症和罕见病治疗，暂无获批产品和销售收入，近期也无营收预期[17][30] - 公司是临床阶段生物制药公司，运营历史有限，从未产生任何收入[173] - 截至2023年12月31日，公司有27名员工，其中26名全职，1名临时，17人从事研发，10人从事业务发展等支持工作，所有员工均在美国[166] 产品管线 - 公司有两个TARA - 002开发项目，用于非肌肉浸润性膀胱癌（NMIBC）和淋巴管畸形（LMs）治疗，还在开发静脉注射氯化胆碱用于接受肠外营养患者[18][29] 疾病背景 - NMIBC是美国第六大常见癌症，占膀胱癌诊断的约80%，每年约65000例新发病例，其中约45%（约30000例）为高危高级别肿瘤，三年复发率高达80%[19][40][41] - 美国淋巴管畸形（LMs）约每4000例活产中有1例，每年约有1400 - 1800例病例[50] TARA - 002临床试验 - ADVANCED - 1试验初步数据显示，膀胱内注射TARA - 002在三个剂量水平耐受性良好，无剂量限制性毒性，公司选择40KE剂量用于后续试验，9名患者参与剂量递增部分研究，3名CIS患者中1名BCG无反应患者在20KE剂量达到完全缓解，6名高级别非浸润性乳头状肿瘤患者中5名在12周时无高级别复发[20][22] - 正在进行的ADVANCED - 1EXP试验评估40KE剂量TARA - 002用于最多12名CIS患者，预计2024年上半年有初步数据[23] - 2023年9月启动ADVANCED - 2二期试验，评估膀胱内注射TARA - 002用于至少102名高级别CIS患者，预计2024年下半年分享约10名六个月可评估患者的风险效益分析初步结果[24] - 2023年10月启动STARBORN - 1二期试验，评估TARA - 002囊内注射治疗6个月至18岁以下大囊型和混合囊型LMs患者，约30名患者参与，最多接受4次注射，主要终点是大囊型和混合囊型LMs患者临床成功率[27][28] - 公司正在进行ADVANCED - 1EXP和ADVANCED - 2临床试验，预计2024年上半年获得ADVANCED - 1EXP初步数据，下半年分享ADVANCED - 2试验预规划风险效益分析初步结果[43][44] - ADVANCED - 1EXP评估40KE剂量膀胱内TARA - 002用于最多12名CIS患者，ADVANCED - 2是评估膀胱内TARA - 002用于至少102名高级别CIS患者的2期试验[43][44] - 2023年10月公司启动STARBORN - 1试验，评估TARA - 002用于小儿大囊型和混合型LMs的安全性和有效性[60] TARA - 002相关研究及数据 - 一项回顾性分析显示，意向治疗的310名受试者中，立即治疗组（ITG）69%患者在入组6个月后临床成功，延迟治疗组（DTG）7.5%患者在观察期内LM自发消退，不同治疗组中，大囊型和混合型LM患者临床成功率分别为84%和60%[56] - 公司持续进行TARA - 002临床前研究，以了解其作用机制和潜在联合治疗效果，确定其他癌症靶点[25] TARA - 002合作与授权 - 公司与中外制药达成协议，获得OK - 432相关材料和文件独家使用权及技术支持，负责TARA - 002全球（除日本和台湾）开发和商业化，协议至2030年6月17日[37] - 公司与中外制药达成协议，支付低个百万美元费用，分两期支付，后续每个额外适应症获批需再支付低个百万美元费用[77][78][79] - 公司获得TARA - 002在日本和台湾以外地区商业化所需材料的独家使用权至2030年6月17日，若中外制药提前终止协议则独家权提前结束[212] TARA - 002安全性 - OK - 432治疗最常见不良事件为局部注射部位反应、发热等，4.1%患者出现治疗紧急严重不良事件[61] TARA - 002监管认定 - 2020年7月FDA授予TARA - 002治疗LMs罕见儿科疾病认定[64] 静脉注射氯化胆碱合作与数据 - 公司与Alan Buchman博士达成许可协议，获得IV Choline Chloride相关IND、ODD等监管资产及之前1期和2期临床试验数据的独家权利[69] - Alan Buchman博士的2期临床试验结果显示，IV Choline Chloride治疗使依赖肠外营养（PN）患者血浆游离胆碱浓度正常化，改善肝脂肪变性和胆汁淤积[70] 静脉注射氯化胆碱临床试验 - 临床开发试验中15名患者参与，8人接受含安慰剂的肠外营养，7人接受添加2g静脉注射氯化胆碱的肠外营养[72] - 静脉注射氯化胆碱组在24周试验中胆碱水平处于或高于正常范围，停药后迅速恢复基线[73] 静脉注射氯化胆碱研究与开发 - 公司开展多项静脉注射氯化胆碱临床前研究，包括体外蛋白结合、心脏离子通道等研究[74] - 公司持续与FDA沟通，计划用监管反馈和患病率研究结果指导静脉注射氯化胆碱开发项目下一步[75] - 公司与CDMO签约，在美国进行静脉注射氯化胆碱的端到端生产[76] 公司许可协议 - 公司与爱荷华大学达成协议，每年支付3万美元项目资金，FDA批准TARA - 002 BLA后支付0 - 100万美元一次性批准里程碑费用，产品年净销售额有低个百分点的分层特许权使用费[85] - 公司与Alan L. Buchman医生达成胆碱许可协议，前期支付5万美元，2019年支付5万美元，2020年支付55万美元里程碑费用，2022年11月起每年支付2.5 - 7.5万美元最低年度特许权使用费[87][88][89] - 公司需按静脉注射氯化胆碱季度净销售额的5.0% - 10.5%向Alan L. Buchman医生支付销售特许权使用费， sublicense相关情况及优先审评券销售转让也需支付一定比例费用[90] - 公司达成多项许可协议，包括与中外制药、爱荷华大学、Alan L. Buchman医生、费恩斯坦医学研究所等，各协议有不同权利义务和费用支付安排[77][85][87][93] - 公司同意支付研究所净销售额1.0% - 1.5%的分级特许权使用费，以及一定比例的净收益，并支付许可维护费，首次商业销售前后费用不同[94] - 公司达成特定监管批准里程碑需支付总计37.5万美元的一次性里程碑付款，其中10万美元已于2020年1月28日支付[95] 产品专利与独占权 - TARA - 002若获FDA批准，将受12年生物制品独占权保护，治疗LMs可能有7年孤儿药指定独占权[101][112] - 公司获得美国专利8,865,641 B2的全球独家许可，保护期至2035年，2022年4月获专利No. US 11,311,503，有效期至2041年[102] - IV Choline Chloride是唯一可与肠外营养结合的无菌注射用氯化胆碱形式，拥有有效期至2041年的专利[115] - IV Choline Chloride是唯一可与肠外营养结合的无菌注射用氯化胆碱形式，公司拥有相关专利，有效期至2041年[207] 产品生产与商业化 - 公司依靠CDMO生产药物候选产品，TARA - 002和IV Choline Chloride都将在美国制造[106][108] - 公司计划先在美国商业化当前两款产品候选药物，再拓展至其他地区[110] 产品竞争情况 - TARA - 002治疗NMIBC将面临现有手术、化疗和免疫调节疗法等竞争，治疗LMs暂无获批药物疗法[112][113][114] - 产品候选药物获批后面临激烈竞争，包括制药公司、生物技术公司等，部分竞争对手资源更丰富[205] - TARA - 002治疗LMs无获批药物疗法，治疗NMIBC将面临现有手术、化疗等治疗方法竞争[206] - TARA - 002等生物制品可能面临比预期更早的竞争，BPCIA相关规定存在不确定性[208][209] 监管审批流程 - 公司产品需通过FDA等监管机构的多项审批流程才能在美国上市[116][118] - 公司提交IND后不一定能获得FDA开展临床试验的授权[119] - 临床试验分三个阶段，1期测试安全性等，2期评估初步疗效等，3期进一步评估剂量和疗效[122] - 提交NDA或BLA需支付申请用户费，标准申请FDA目标审核时间为10个月，优先审核为6个月[123][124] - 孤儿药指治疗美国少于20万患者疾病的药物，获首个FDA批准有7年排他权[127][128] - 罕见儿科疾病药物获批后，申办者可能获得优先审评券，该计划延至2024年9月30日[130] - 产品获批后变更大多需FDA事先审查批准，还有持续用户费要求[131] - FDA可因未遵守法规撤回产品批准，可能导致产品召回等后果[132] - 公司只能宣传FDA批准的生物制药相关声明，禁止推广未批准用途[133] - 《生物制品价格竞争与创新法案》为生物类似药创建了简化审批途径[134] - 生物类似药申请需在参照产品首次获批4年后提交，获批在12年后生效[136] - 该法案复杂且实施不确定，近期政府提议缩短12年排他期[137] 法规合规要求 - 公司美国业务受多部门监管，需遵守多项医疗法律和合规要求[138] - 联邦反回扣法禁止诱导购买医疗项目的报酬行为，意图标准被修订更严格[139][140] - 联邦虚假索赔和民事罚款法律禁止向政府提交虚假索赔，违规会受处罚[141] - HIPAA新增联邦刑事法规，意图标准也被修订，违规门槛降低[142] - 公司可能受数据隐私和安全法规约束，各州法律增加合规难度[144] - 公司产品若获批准，可能需参与政府医疗项目以获医保报销[145] - 药品制造商需向政府报告价格指标，不准确及时提交可能受罚[146] - 阳光法案要求制造商报告支付和投资信息，各州法律使合规更复杂[147] - 产品商业化需遵守州法律，违规可能面临多种处罚和不利影响[149][150] - 产品销售依赖第三方支付方的覆盖和报销，获取报销困难且不确定[151][154] 政策影响 - 公司预计《平价医疗法案》若维持现状，会对获批产品的覆盖范围和价格造成下行压力，损害业务[160] - 《2011年预算控制法案》触发政府项目自动削减，自2013年4月1日起，医保支付给供应商的费用每年最多削减2%，直至2031年，2022年实际削减1%，最后一个财年最多削减3%[161] - 《2021年美国救援计划法案》自2024年1月1日起，取消单一来源和创新多来源药物的法定医疗补助药品回扣上限[161] - 《2022年降低通胀法案》包含大量药品定价改革措施，限制医保支付的药品价格，要求药企为涨价速度超过通胀的药品支付回扣[162] 公司财务与盈利 - 公司预计未来会产生大量费用和损失，可能永远无法产生收入或实现盈利[175] - 公司若要实现并保持盈利，需开发或收购有市场潜力的产品并商业化，但可能无法成功[176] - 公司未来需筹集额外资金开展临床前研究和临床试验，资金获取难度大且成本高，可能稀释股东权益[177] - 联邦净经营亏损可无限期结转，但2020年后扣除额限于应纳税所得额的80%，若公司发生超50%股权变更，净经营亏损抵税能力可能受限[180] 公司业务风险 - 公司业务依赖TARA - 002和IV Choline Chloride的临床开发和监管批准，临床成功受多因素影响，任一因素缺失可能导致获批延迟或无法获批[181] - 公司未完成过临床试验或提交过BLA、NDA，可能需更多时间和成本，失败或延迟会影响财务表现[184] - 公司依赖第三方CRO等开展临床试验，若第三方不达标或违规，可能影响产品获批和商业化[185] - 公司公布的临床数据可能随患者数据增加而改变，且需审计验证，可能与最终数据有差异[187] - 公司TARA - 002临床开发含美国境外试验点，FDA和外国监管机构可能不接受相关数据，可能需额外试验[189] - TARA - 002治疗LMs尚无FDA批准疗法，获批过程可能昂贵且耗时，延迟或失败会影响公司营收[190] - 产品候选药物可能出现不良副作用，导致临床试验中断、获批延迟或获批后监管行动[191] - FDA授予IV Choline Chloride快速通道指定，但不一定加快开发、审查或批准进程，FDA可撤回指定[194] - TARA - 002获治疗LMs的罕见儿科疾病认定，但BLA获批后可能不符合优先审评券资格标准，国会授权该券项目至2024年9月30日，若候选药物在该日期前获认定且在2026年9月30日前获批则有资格获券[195][196][197] - TARA - 002和IV Choline Chloride获批后的商业成功取决于医生和患者的广泛采用，受患者需求、产品安全性和有效性等多因素影响[198] - 产品候选药物需经漫长、复杂且昂贵的临床前测试和临床试验证明安全有效，任何阶段都可能失败[201] - 第三方使用Picibanil出现严重不良事件，可能影响TARA - 002获批和商业化，增加成本或限制销售[202] - 公司可能随时决定停止产品候选药物的开发或商业化，导致投资无回报[203] - 公司目前营销能力有限且无销售组织，若无法自行或通过第三方提升销售和营销能力，将无法成功商业化产品候选药物[210] - 产品获监管批准后仍会面临持续监管审查，可能导致产品销售暂停或终止[213] - 公司面临产品责任风险，若保险不足以覆盖索赔，可能承担巨额赔偿[215] - 即使产品候选物仅看似造成伤害，公司也可能面临责任索赔[216]