公司产品项目情况 - 公司有两个TARA - 002开发项目，分别用于非肌肉浸润性膀胱癌（NMIBC）和淋巴管畸形（LMs）治疗，还有静脉注射氯化胆碱项目用于治疗肠衰竭相关肝病（IFALD）[19][24] - 公司决定停止重组人弹性蛋白酶Vonapanitase的进一步开发[25] NMIBC市场情况 - 美国每年约65000名患者被诊断为NMIBC，占膀胱癌诊断病例的约80%[20] - NMIBC中Ta占比70%，T1和CIS分别占20%和10%[38] - 美国每年约有30000例高级别NMIBC新发病例适合用TARA - 002治疗，占NMIBC新发病例的约45%，NMIBC三年复发率估计高达80%[39] TARA - 002项目进展 - 2021年10月，FDA的OTAT部门批准公司TARA - 002用于NMIBC的新药研究申请（IND），公司已开展1期剂量探索临床试验[21] - 2020年7月，FDA授予TARA - 002用于治疗LMs的罕见儿科疾病称号，公司拥有TARA - 002用于LMs的IND，并于2021年10月提交了与OK - 432相关的确认性cGMP可比性数据[22] - 公司与中外制药达成协议，获得OK - 432相关材料和文件独家使用权，负责TARA - 002在除日本和台湾外的全球开发和商业化，协议至2030年6月17日或任一方终止[35] - 公司计划先在美国开发TARA - 002用于NMIBC和LMs治疗，未来在欧洲等地区寻求批准，并探索其他适应症[37] LMs市场情况 - 美国淋巴管畸形（LMs）发病率约为每4000例活产中有1例，每年约有1400 - 1800例病例[44] TARA - 002治疗LMs临床试验结果 - 爱荷华大学主导的随机2期临床试验中，意向治疗的310名受试者里，立即治疗组（ITG）6个月后69%的患者临床成功，延迟治疗组（DTG）7.5%的患者在此期间出现自发缓解[51] - 按病变类型分析，大囊型和混合型LMs患者的治疗成功率分别为84%和60%，微囊型患者无临床成功案例[51] - OK - 432治疗相关的治疗紧急严重不良事件（SAEs）报告率为4.1% [55] 静脉注射氯化胆碱项目进展 - 静脉注射氯化胆碱获FDA孤儿药称号和快速通道指定，公司在开展患病率研究以确定下一步开发计划，2021年9月报告了回顾性部分研究结果[24] - 公司与Alan Buchman博士达成许可协议，获得静脉注射氯化胆碱相关的研究新药申请（IND）、孤儿药资格（ODD）等监管资产及此前1期和2期临床试验数据的独家使用权[64] IFALD疾病情况 - 肠道衰竭相关肝病（IFALD）患者1 - 4年内死亡率为15 - 34%，儿童患者18个月内死亡率为23 - 40% [68] 静脉注射氯化胆碱临床试验结果 - 24周的2期随机双盲对照临床试验中，15名患者被随机分组，7人接受添加2g静脉注射氯化胆碱的全胃肠外营养（PN）治疗[70] - 静脉注射氯化胆碱组在第4 - 24周，肝脏脂肪变性的最小二乘（LS）平均百分比变化与安慰剂组相比有显著差异，范围为31.7% - 53.6% [72] - 静脉注射氯化胆碱组在第12、16、20、24周碱性磷酸酶（ALP）浓度有统计学意义的下降，第34周（停药10周后）仍有显著下降[74] - 治疗12 - 24周，ALP改善20 - 30%，在12、16和20周有统计学意义[75] - 回顾性观察研究显示，31%的患者在6 - 36个月内任何时间ALP水平高于正常上限1.5倍，28%的患者在36个月时ALP持续升高[82] - 基线时约23%的患者ALP水平高于正常上限1.5倍，6 - 36个月内约76%的患者在任何时间高于该值，约59%的患者在36个月时持续升高[82] 公司合作协议付款情况 - 公司与Chugai Pharmaceutical的协议付款为低个位数百万美元，分两期支付，2020年7月支付首期，剩余在新产品获FDA批准时支付[87] - 公司与The University of Iowa的协议，每年支付项目资金30,000美元，FDA批准TARA - 002 BLA后45天内支付一次性批准里程碑金0 - 100万美元[92] - 公司与Alan L. Buchman的胆碱许可协议，初始预付款50,000美元，2019年10月支付50,000美元，私募完成后支付550,000美元里程碑金[95][96] - 自2022年11月21日起，公司每年向Alan L. Buchman支付最低特许权使用费25,000 - 75,000美元[97] - 公司向Alan L. Buchman支付的IV Choline Chloride销售特许权使用费率为5.0% - 10.5%[98] - 公司向Alan L. Buchman支付的子许可相关特许权使用费率为中个位数百分比[98] - 公司向Alan L. Buchman支付的优先审评券销售或转让里程碑金为中个位数百分比[98] - 公司支付10万美元给Dr. Buchman后选择不终止胆碱协议[101] - 公司与研究所签订许可协议，需支付1.0% - 1.5%的净销售额分层特许权使用费[103] - 公司需支付研究所低两位数百分比的净收益（协议生效两年内）和中个位数百分比的净收益（之后）[103] - 公司自许可协议生效第二周年起每年支付1.5万美元许可维护费，首次商业销售后每年支付3万美元[103] - 公司达成监管批准里程碑需支付总计37.5万美元一次性里程碑付款，其中10万美元已于2020年1月28日支付[104] 公司产品独占期及专利情况 - TARA - 002若获FDA批准，将有12年生物制品独占期，治疗LMs可能有7年孤儿药指定独占期[110][123] - IV Choline Chloride获得美国专利8,865,641 B2独家全球许可，保护期至2035年[111] - 多数国家专利期限为自提交非临时专利申请最早日期起20年，美国专利在特定情况下可调整或延长，最长可延长5年[113] - IV Choline Chloride若获批，将有7年孤儿药指定独占期[126] 公司产品监管相关规定 - 公司提交的IND在FDA收到30天后自动生效，除非FDA在30天内提出安全担忧或问题[128] - FDA需在收到NDA或BLA的60天内决定是否受理申请进行审查[129] - 标准申请FDA目标是受理后十个月内完成审查，优先审查为六个月，但常因额外信息请求而延长[135] - 孤儿药指治疗美国少于20万患者疾病的药物，或超过20万但开发成本无法从美国销售收回的药物[139] - 获孤儿药指定的产品首次获批对应疾病后，有七年排他权，特定情况除外[140] - 罕见儿科疾病指影响美国少于20万患者，或超过20万但开发成本无法收回且主要影响0 - 18岁患者的疾病[142] - 罕见儿科疾病产品获批后，公司可能获得优先审查凭证，该计划延至2024年9月30日，凭证发放延至2026年9月30日[142] - 获批产品大多变更需FDA事先审查和批准，且有持续用户费用要求[143] - 公司只能宣传FDA批准的生物制药安全、疗效、纯度和效力相关内容，禁止推广未批准用途[146] - 2010年《患者保护与平价医疗法案》为生物类似药创建了简化审批途径[147] - 生物类似药申请需在参照产品获FDA首次许可4年后提交，获批需在12年后，期间若FDA批准含申请人自身临床前数据和临床试验数据的完整生物制品许可申请，其他公司可销售竞争产品[149] - 近期政府提议缩短参照产品12年的排他期，BPCIA其他方面也面临诉讼，其最终影响和实施存在重大不确定性[150] 公司合规相关法规 - 公司临床研究、销售、营销和科研教育资助项目需遵守美国联邦、州和地方法规，如社会保障法反欺诈和滥用条款、虚假索赔法、HIPAA隐私和安全条款等[151] - 联邦反回扣法禁止为诱导购买医保报销项目相关物品或服务而给予报酬，《平价医疗法案》修改了该法的意图标准，违反该法的索赔构成虚假索赔[152][153] - 联邦虚假索赔法和民事罚款法禁止向联邦政府提交虚假索赔，历史上制药和医疗公司因提供免费产品、推广未获批用途等被起诉[155] - HIPAA新增联邦刑事法规禁止医疗欺诈，《平价医疗法案》修改了某些医疗欺诈法规的意图标准[156] - 公司可能受联邦和州数据隐私和安全法规约束，HITECH使HIPAA隐私和安全标准适用于业务关联方，许多州法律也有不同规定[158] 公司产品医保报销情况 - 公司获批产品若由医生给药，可能符合医保B部分报销条件，但制造商需参与其他政府医疗项目，如医疗补助药品回扣计划和340B药品定价计划[159] - 许多制药商需向政府报告价格指标，药品价格可能因政府折扣、回扣或进口法放宽而降低，医保报销政策难以预测[161] - 公司产品商业化成功取决于第三方支付方的覆盖范围和报销水平，获得报销可能困难且成本高，若报销不足可能无法成功商业化产品[166][169] 医疗相关法案影响 - 美国《平价医疗法案》将制造商在医疗补助药品回扣计划下须支付的法定最低回扣提高，大多数品牌药和仿制药分别为平均制造商价格的23.1%和13%，创新药回扣总额上限为平均制造商价格的100%；制造商在新的医疗保险D部分覆盖缺口折扣计划中，须为符合条件的受益人提供适用品牌药协商价格70%的销售点折扣[174] - 《预算控制法案》规定，2013年4月1日至2031年，医疗保险向供应商的付款每年最多削减2%，2020年5月1日至2021年3月31日因疫情暂停，2022年实际削减1%，削减期最后一个财年最高削减3%[177] - 《美国救援计划法案》自2024年1月1日起，取消单一来源和创新多来源药物法定医疗补助药品回扣上限（目前设定为药品平均制造商价格的100%）[177] - 《美国纳税人救济法案》进一步削减医疗保险向包括医院、影像中心和癌症治疗中心等多种供应商的付款，并将政府追回供应商多付款项的诉讼时效从三年延长至五年[177] - 《平价医疗法案》扩大医疗补助计划资格标准，允许各州为更多个人提供医疗补助，新增收入在联邦贫困线133%及以下个人的强制资格类别[175] - 特朗普政府发布的医疗保险B部分某些医生给药支付与其他经济发达国家最低价格挂钩的最惠国待遇模式，因诉讼于2021年12月27日被取消[178] - 美国卫生与公众服务部取消医疗保险D部分药品制造商向计划赞助商降价的安全港保护规则的实施，被拜登政府从2022年1月1日推迟至2023年1月1日[178] 公司人员情况 - 截至2021年12月31日，公司有32名员工，其中31名全职员工，1名合同员工；14名员工从事研发活动，18名员工从事业务发展、财务等工作；所有员工均位于美国[182] 新冠疫情对公司的影响 - 新冠疫情导致公司业务、研发活动、运营的医疗系统和全球经济出现延误，影响生产力、业务和时间表[183][184][185] - 新冠疫情可能对公司业务产生重大不利影响，包括临床开发计划和非临床研究[197] - 新冠疫情可能导致公司开发时间表延迟并产生额外成本，影响临床试验开展和与监管机构的合作[206] 公司运营及发展风险 - 公司于2006年3月在特拉华州注册成立，并收购了Protara的前身Proteon Therapeutics, LLC[187] - 2020年1月9日，Protara Therapeutics与ArTara Subsidiary完成合并重组，ArTara Subsidiary成为其全资子公司[186] - 公司无运营历史且从未产生任何收入，预计未来将持续产生重大亏损，可能无法实现或维持盈利[193][194] - 公司未来需要筹集额外资金以支持运营，但可能无法以有利条件获得资金[200] - 临床药物开发成本高、耗时长且结果不确定，公司的临床试验可能随时被暂停、延迟、修改或终止[202] - 公司业务主要依赖TARA - 002和IV Choline Chloride的成功临床开发、监管批准和商业化[203] - TARA - 002和IV Choline Chloride的临床和商业成功取决于与FDA的开发计划对齐、及时完成临床研究等多个因素[204] - 若上述因素不满足，公司可能无法获得监管批准或商业化TARA - 002和IV Choline Chloride[205] - 公司未进行过BLA或NDA提交及临床试验，开展计划中的监管提交或临床试验可能需更多时间和成本，否则会影响财务表现[208] - TARA - 002用于治疗LMs尚无FDA批准疗法，其监管审批过程可能更昂贵、耗时更久，且采用的监管策略无获批先例[209] - 产品候选药物可能出现不良副作用或意外特性，会影响监管审批、商业推广及公司业务[210][211][212] - FDA授予IV Choline Chloride治疗IFALD快速通道指定，但不一定带来更快开发、审查或批准流程，且可能撤回指定[214] - FDA授予TARA - 002治疗LMs罕见儿科疾病指定，但获批的BLA可能不符合优先审评券资格标准[215] - 罕见儿科疾病优先审评券计划授权至2024年9月30日，2024年9月30日前获指定的药物，2026年9月30日前获批可获券[216] - TARA - 002治疗LMs可能无法在规定日期获批，公司不一定能获得优先审评券，指定也不保证获批及带来益处[217]