TCR - T疗法候选药物IND申请与临床研究计划 - 公司提交TSC - 100和TSC - 101的IND申请，FDA已批准TSC - 100，TSC - 101仍在临床搁置，计划2022年上半年启动TSC - 100的1期临床研究[19] - 公司预计2022年下半年提交两个实体瘤TCR - T疗法候选药物的IND申请，2023年提交更多申请[19] - 2021年第四季度，公司向FDA提交TSC - 100和TSC - 101的IND申请，2022年1月FDA批准TSC - 100的IND，TSC - 101仍处于临床搁置[32] - 公司计划2022年上半年启动TSC - 100的1期临床研究，待TSC - 101的IND获批后启动其试验组[32] - 2021年第四季度，公司向FDA提交了TSC - 100的研究性新药申请（IND），并获FDA批准进入1期临床开发[91] - 公司计划在多臂、对照的1期“伞式”设计临床试验中研究TSC - 100和TSC - 101对ALL、AML和MDS患者的安全性和有效性[114] - 公司于2021年第四季度提交TSC - 100和TSC - 101的IND申请，FDA已批准TSC - 100的IND，预计2022年上半年对TSC - 100进行首例患者给药，下半年公布初步临床数据；TSC - 101的IND被FDA搁置[117] - 公司正在推进5个实体瘤TCR - T疗法候选产品的先导优化，预计2022年下半年提交2个候选产品的IND申请，2023年提交更多申请[119] - 公司预计2022年下半年提交TSC - 204的研究性新药申请（IND）[145] - 公司预计2022年上半年在主要科学会议上展示临床前数据，2022年下半年提交两个实体瘤TCR - T疗法候选药物的IND，2023年提交更多IND并展示多臂1期临床试验的初始临床数据[150] TCR - T疗法相关技术成果 - 公司使用TargetScan技术在患者肿瘤中鉴定出超60种共享抗原，超90%此前未被公开认定为TCR - T疗法靶点[23] - 公司使用ReceptorScan技术鉴定出两个领先的TCR - T疗法候选药物TSC - 100和TSC - 101及其他管线项目[25] - 公司的TCR - T疗法基于临床相关的高活性TCR，可针对广泛患者群体，包括T细胞不能有效识别癌症的患者[24] - 公司构建的ImmunoBank可用于多重TCR - T疗法，能应对实体瘤异质性并防止因单一靶点丢失产生耐药性[24][26] - 公司开发的T - Integrate非病毒载体递送系统可实现TCR - T的快速、经济和一致制造[27] - 公司认为TCR - T疗法结合了TIL和CAR - T疗法的优点，能解决其关键局限性[21] - 公司开发TCR - T疗法有三个关键前提，其专有平台有五项关键优势，核心元素包括TargetScan、ReceptorScan、SafetyScan、ImmunoBank和T - Integrate[22] - 公司基于TargetScan技术从积极响应免疫治疗的患者肿瘤样本中鉴定出超60种新抗原[34] - 公司的固体肿瘤TCR - T疗法首批五个候选产品包括已知靶点和新抗原靶点[34] - 公司使用专有平台技术分析癌症患者T细胞，以发现临床相关靶点和TCR，目标是构建ImmunoBank并提供定制化多重TCR - T疗法[48] - 公司通过TargetScan技术确定TCR识别的精确靶点，已识别出患者肿瘤中超过60种共享抗原，超90%此前未被确定为TCR - T疗法靶点[49][71] - 公司的肿瘤学靶点发现库（版本3.0）包含超100万个克隆，每个克隆表达独特蛋白片段，可精确识别TCR新靶点并全面表征潜在脱靶相互作用[61] - 公司使用版本2.0的肿瘤学靶点发现库进行概念验证筛选，正确识别已知TCR的主要靶点和3个脱靶[65] - 公司的SafetyScan技术可识别TCR潜在脱靶，消除与关键器官高表达蛋白交叉反应的TCR候选物，降低临床开发风险[68] - 公司使用SafetyScan技术筛选亲和力增强的MAGE - A3 TCR，识别出多种潜在额外脱靶，包括导致患者死亡的肌蛋白Titin[69] - 公司的ReceptorScan技术可识别具有低脱靶效应风险的超高亲和力天然TCR[73] - 公司的T - Integrate技术是一种非病毒载体递送系统，可将ImmunoBank中的TCR及其他遗传元件引入患者或供体来源的T细胞基因组[74] - 公司计划用多种靶点和多种HLA类型的TCR填充ImmunoBank，以克服实体瘤的关键耐药机制[57] - 公司开发的TCR - T疗法可重编程对免疫疗法无反应患者的T细胞，使其识别并对抗癌症[53] - 公司使用ReceptorScan筛选了超1亿个CD8 + T细胞，为TSC - 100鉴定并评估了数百个识别HA - 1抗原的高活性TCR[91] - 公司使用ReceptorScan从6名健康供体中筛选了超1.75亿个T细胞，以鉴定对HA - 1特异的天然TCR[96] - 公司对超300个TCR进行了广泛表征，以确定其识别和杀死表达HA - 1肿瘤细胞的能力[96] - TF1细胞系表达的HA - 1水平不到THP1细胞系的一半，对TCR - 100a敏感，但对几乎所有其他HA - 1特异性TCR耐药[96] - TSC - 100能消除纯合和杂合HA - 1阳性的健康血细胞和白血病细胞[98] - 公司使用SafetyScan对TCR - 100a进行扫描，使用包含约600,000个蛋白片段的肿瘤靶点发现库，未观察到显著脱靶相互作用[100] - 公司对TCR - 100a在表达108种最常见HLA等位基因的HA - 1阳性和阴性细胞上进行筛选，TCR - 100a对HA - 1阴性细胞无识别，同种异体反应风险低[102] - 公司筛选约2.37亿个来自5名健康HA - 2阴性供体的CD8 +细胞，鉴定出约1302个识别HA - 2的天然TCR，最终确定TCR - 101 [107] - 公司基于TargetScan技术从积极响应免疫疗法的患者肿瘤样本中鉴定出60多个新抗原，正处于分析早期阶段[119] - 公司对超100个TCR进行全基因组TargetScan筛选，发现超60个新的共享抗原[128] - 公司构建包含40000个片段、覆盖1600个CTA基因的TargetScan文库，用35个TCR进行筛选，确定3个TCR/靶标对[132] - 公司已鉴定出超1000个识别HPV16衍生抗原的TCR[139] - 公司用TargetScan鉴定出超60个新抗原，其中超90%以前未公开作为TCR - T治疗靶点[143] 实体瘤项目进展 - 公司正在推进五个实体瘤项目，TSC - 200处于IND启用活动中，TSC - 204推进至IND启用研究，TSC - 201、TSC - 202和TSC - 203处于先导优化阶段[19] 合作项目情况 - 公司与诺华合作，诺华最多可对三个发现的靶点进行授权开发，公司每个靶点可获1000万美元付款及未来里程碑款项和特许权使用费[31] - 公司与QIAGEN Sciences合作开发基于T细胞的COVID - 19诊断方法[31] - 公司与诺华的合作协议中，已收到2000万美元现金预付款，截至2021年12月31日有90万美元的费用报销应收款，诺华每个选项需支付1000万美元，最多可行使三个选项[158] - 对于每个选项计划，诺华达到特定临床里程碑和某些国家首次商业销售里程碑需向公司支付总计高达2.3亿美元，达到特定年度净销售里程碑需支付总计高达2.6亿美元[161] - 诺华在每个选项计划中，需按产品和国家向公司支付低个位数到中个位数百分比的分层特许权使用费，含公司识别的T细胞受体的产品净销售需支付中个位数到低两位数百分比的特许权使用费[161] - 公司与QIAGEN Sciences合作开发基于抗病毒T细胞的新冠病毒诊断测试[155] - 公司与Akagera Medicines合作开发的mRNA脂质纳米颗粒（LNP）疫苗候选物可将疫苗剂量降低达10倍，稳定性提高，只需 - 20°C冷链[156] - 2018年公司与BWH签订独家专利许可协议，2021年扩大专利权利使用领域以换取额外付款[165] - 2020年11月5日公司与Qiagen签订协议，Qiagen支付15万美元期权费，2021年4月14日行使期权又支付15万美元，产品上市需支付30万美元里程碑付款[168,170] - 2020年10月15日公司与PHSA签订协议，支付50万美元一次性费用和5万美元专利申请成本报销，后续五年需支付中五位数年费[174] 市场与患者相关数据 - 美国42%的人HLA - A02:01等位基因呈阳性[42] - 美国每年约进行7000例异基因造血干细胞移植（HCT）手术，主要用于治疗急性髓系白血病（AML）、骨髓增生异常综合征（MDS）或急性淋巴细胞白血病（ALL）[88] - 接受HCT的患者五年移植后生存率为44%[87] - 约40%接受HCT的患者会复发[90] - 约60%的人有VLHDDLLEA序列，约42%的美国人有HLA - A02:01型，意味着约25%的美国人是HA - 1阳性且具有抗原表达所需的特定HLA类型[92] - HA - 2抗原在美国约95%的个体中呈阳性，约42%的个体存在HLA - A02:01，约40%的HCT患者HA - 2和HLA - A02:01均为阳性[105] - 美国每年约40,000名AML、MDS和ALL患者中，仅约7,000人接受HCT [118] - 免疫检查点抑制剂年销售额远超200亿美元，但仅部分患者有响应[123] - 2021年美国约10万患者被诊断为黑色素瘤、6.6万为头颈癌、18.5万为非小细胞肺癌、1.5万为宫颈癌[138] - 超25%的头颈癌由HPV感染引起，其中口咽癌比例高达70%，HPV还存在于超90%的宫颈癌和肛门癌以及超60%的阴道、外阴和阴茎癌中[139] - 针对转移性HPV阳性癌症的TCR - T候选药物使50%患者出现肿瘤消退和客观临床反应[139] - Target - 201在约50%的黑色素瘤、约25%的头颈癌和约50%的非小细胞肺癌中选择性表达[140] - Target - 202在超90%的宫颈癌和约75%的头颈癌中高表达，在约40%的非小细胞肺癌、超95%的黑色素瘤和高达80%的原发性乳腺癌中也有表达[141] - PRAME在约50%的非小细胞肺癌、约25%的宫颈癌、约90%的黑色素瘤和头颈癌中表达[142] - 公司开发的TSC - 204靶向MAGE - A1抗原，该抗原在约45%的头颈癌、50%的黑色素瘤、50%的宫颈癌和50%的非小细胞肺癌中过表达[144] - 美国每年HPV阳性癌症发病率约为46000例，五年生存率约为50% - 70%[146] 制造设施情况 - 公司建成7000平方英尺的GMP制造设施，为TCR - T疗法的1期和2期供应提供产能[28] - 公司开发了非病毒基因递送系统T - Integrate，建成内部GMP制造设施，预计能支持所有液体和固体肿瘤临床项目至2期临床试验[40] - 公司在马萨诸塞州沃尔瑟姆的细胞产品制造设施预计每年可支持治疗超300名患者[180] 竞争情况 - 公司面临来自大型和专业生物制药公司、学术研究机构等多方面的竞争，涉及招聘、临床研究等多个领域[181] - 公司在TCR - T或其他细胞疗法领域面临众多竞争对手，如Adaptive Therapeutics、Kite Pharma等[182] - Immunocore的KIMMTRAK获FDA批准，其其他TCR - 模拟双特异性抗体项目可能与公司产品构成更直接竞争[184] 专利与商标情况 - 公司专利组合涵盖从BWH独家许可的专利家族及多个待决专利申请，若获批，专利预计2038 - 2042年到期[188] - 液体肿瘤项目待决专利申请将于2022年4月进入PCT国际阶段，相关专利最早2041年到期[190] - 实体肿瘤项目待决专利申请将于2022年4月进入PCT国际阶段，相关专利最早2042年到期[191] - 传染病项目待决专利申请相关专利最早2041年到期，部分与AHS共同拥有[192] - 平台技术待决PCT专利申请相关权利要求最早2041年到期[193] - 公司从BWH获独家专利许可，相关专利预计2038年到期，从PHSA获非独家许可，相关专利2035年到期[195] - 截至目前，公司拥有或有权使用2个待决美国商标申请、14个外国商标注册和3个待决外国商标申请[196] 监管相关情况 - 美国FDA对药品和生物制品监管严格，不遵守规定可能面临多种制裁[197] - 生物制品在美国上市需经过临床前研究、提交IND、进行临床试验、提交BLA等一系列流程[200][201] - 提交IND后30天内FDA无异议则自动生效，否则可能实施临床搁置[203] - 产品开发期间每次临床试验需单独提交现有研究性新药申请[206] - 临床试验开展前需独立机构审查委员会审查批准[206] - 需获得每位试验受试者的知情书面同意[206] - 监管机构等可随时暂停或终止临床试验[206] - 生物制品许可申请的人体临床试验通常分三个阶段[207] - 所有临床试验需按FDA法规等进行以确保数据可靠[208] - 临床试验进展报告至少每年提交给FDA，严重不良事件时需更频繁提交[208] - 政府监管可能延迟或阻止产品候选药物或新药上市[209] - 临床试验申办者需注册并披露特定临床试验信息[210] - 临床试验结果披露可延迟至新产品或新适应症获批，最长两年[210] 费用与特许权使用情况 - 公司于2021年4月20日修订BWH协议后支付一次性费用46.65万美元，达成特定里程碑需向BWH支付总计最高1272万美元[166] - 公司需按低两位数百分比支付BWH专利分许可的非特许权收入，按低个位数百分比支付与第三方合作协议的非特许权收入[166] - 公司需按高个位数百分比支付使用许可专利产品和工艺的年净销售额特许权使用费，按低个位数百分比支付特定表位产品和工艺的年净销售额特许权使用费[166] - 公司需按1%的净销售额向创始人关联实体支付特许权使用费，从首个特许权产品首次商业销售开始，至专利到期或首次商业销售15周年结束[176]