公司运营与资金筹集 - 公司自成立以来运营聚焦组织人员、商业规划、筹集资金和开展合作，主要产品候选仍处于临床阶段，未获批销售也未产生产品销售收入，截至2023年9月30日通过股权出售等方式累计筹集资金5.89亿美元[151] - 2023年8月16日完成私募配售，发行1.22412376亿股普通股和可购买4425.0978万股普通股的预融资认股权证，总收益约1.5亿美元，净收益约1.403亿美元[239] - 2023年11月13日获得4000万美元Trinity定期贷款，利率为《华尔街日报》 prime利率加4.5%或12.75%（取较高者），前36个月只付利息，可延至48个月，2028年11月13日到期[241][242] - 截至2023年9月30日，公司现金及现金等价物为1.643亿美元，自成立以来主要通过股权出售、贷款协议和阿斯利康交易等方式筹集资金[272] - 2023年8月16日，公司完成私募配售，获得净收益1.403亿美元[281] - 2023年11月13日，公司签订Trinity定期贷款协议，获得4000万美元贷款用于偿还之前的定期贷款协议[274] - 公司预计未来几年不会产生大量收入，需要大量额外资金维持运营，若无法筹集资金可能会延迟、减少或取消研发和商业化工作[282][283] - 截至2023年9月30日，公司的重大现金需求包括3260万美元的不可撤销租赁付款和1390万美元的可撤销采购义务[284] - 公司现有现金及现金等价物可支撑运营至2026年，当前预测显示发布财报后未来十二个月有足够现金维持计划运营[285] - 公司未来资金需求取决于产品研发进度、获取额外资本能力等多因素，需继续依赖额外融资实现业务目标[286] 公司财务状况 - 2023年前九个月净亏损1.593亿美元，2022年同期为1.109亿美元，截至2023年9月30日累计亏损5.607亿美元，预计未来将继续产生重大费用和运营亏损[153] - 2023年前九个月的收入来自Astellas交易，截至目前未从产品销售获得收入，预计短期内也不会[248][249] - 2023年第三季度收入为470万美元，来自Rett研发活动和GAN期权相关重大权利到期[257] - 2023年第三季度研发费用为1180万美元，较2022年同期的1680万美元减少，主要因人员减少、许可里程碑费用降低等，部分被Rett临床试验活动增加抵消[258] - 2023年第三季度一般及行政费用为860万美元，较2022年同期的870万美元减少，主要因人员减少和咨询专业费用降低，部分被私募配售相关发行成本抵消[259] - 2023年第三季度净亏损1.17087亿美元，2022年同期为2652.7万美元[256] - 2023年前三季度公司实现收入1184.7万美元，主要来自阿斯利康交易[264][265] - 2023年前三季度研发费用为4410万美元，较2022年的7850万美元减少3440万美元[264][266] - 2023年前三季度一般及行政费用为2330万美元，较2022年的3000万美元减少670万美元[264][267] - 2023年前三季度公司净亏损1.59307亿美元，较2022年的1.10936亿美元有所扩大[264] - 2023年前九个月经营活动净现金使用为5690万美元，主要因1.593亿美元净亏损，非现金项目调整1.156亿美元部分抵消亏损[287][288] - 2022年前九个月经营活动净现金使用为1.031亿美元，主要因1.109亿美元净亏损，非现金项目调整1760万美元部分抵消亏损[287][289] - 2023年前九个月投资活动使用现金730万美元，主要用于内部制造设施项目收尾和350万美元里程碑许可费支付[287][290] - 2022年前九个月投资活动使用现金2260万美元，主要用于430万美元研发许可支付和1830万美元内部制造设施及研发实验室资本支出[287][290] - 2023年前九个月融资活动提供约1.406亿美元现金，主要来自2023年8月私募所得[287][291] - 2022年前九个月融资活动提供1090万美元现金，主要来自出售200万股普通股净所得1160万美元[287][291] TSHA - 102临床试验进展 - 公司评估TSHA - 102治疗雷特综合征的REVEAL 1/2期临床试验，2023年对首批两名成年患者给药，截至评估时间无治疗紧急严重不良事件，独立数据监测委员会已批准对第三名患者给药，低剂量队列1临床数据预计2024年第一季度更新[150] - 2023年第三季度初公司向英国药品和保健品监管局提交TSHA - 102用于儿科雷特综合征患者的临床试验申请，向FDA提交新药研究申请，8月获FDA批准，计划2024年第一季度对首例儿科患者给药，TSHA - 102获FDA快速通道指定[150] - REVEAL 1/2期临床试验评估TSHA - 102对最多18名成年女性雷特综合征患者的安全性和有效性，队列1前两名患者剂量为5.7x10¹⁴总病毒基因组，其余患者相同，队列2剂量为1x10¹⁵总病毒基因组[158] - 第一名成年患者2023年上半年给药，第二名9月给药，计划2023年第四季度或2024年第一季度完成低剂量队列给药[159] - 第一名给药患者TSHA - 102治疗后12周RSBQ总得分改善22分，R - MBA总得分改善6分，第二名给药患者也有临床改善[167][170] - 患者1接受TSHA - 102治疗后，苯妥英钠控制癫痫发作的水平从治疗前>100 μmol/L降至治疗后20周的60 - 80 μmol/L，治疗后共发作7次[171] - 患者1接受TSHA - 102治疗11周后，RSHFS显示非优势手评分从基线的1分提升到3分，优势手能抓取的物体从1个增至2个[174] - 患者2接受TSHA - 102治疗4周后，RSBQ总评分提高4分，R - MBA总评分提高7分，癫痫发作从治疗前的2次减至治疗后的1次[180][183][184] - 2023年10月公司公布TSHA - 102临床前体外数据，miRARE技术使TSHA - 102 miRARE转导细胞的转基因mRNA减少49%，蛋白表达减少197% [188][191] 公司产品管线与项目调整 - 公司拥有中枢神经系统单基因疾病的基因治疗产品候选组合，有免费获取其他开发项目的独家选择权，产品候选针对神经退行性疾病、神经发育障碍和遗传性癫痫三个治疗类别[156] - TSHA - 102是用于治疗雷特综合征的基因转移疗法候选产品，全球受雷特综合征影响患者超35万，美国、欧盟和英国典型雷特综合征可治疗患者群体估计在1.5万至2万之间[157] - 2022年3月公司宣布战略管线优先举措，聚焦巨轴索神经病和雷特综合征，2023年9月宣布停止TSHA - 120治疗巨轴索神经病项目开发[149] - 公司已将TSHA - 120、TSHA - 105、TSHA - 118和TSHA - 121的评估项目优先级降低，但未来可能重新评估或寻求合作[193] - 公司于2021年3月获得TSHA - 120全球独家授权，支付550万美元预付款，里程碑付款最高达1930万美元，2023年9月停止该项目开发并寻求外部战略选择[197][198] - CLN1疾病全球发病率约为1/138000，美国和欧盟患病率约为1000例，美国约60%患者为早发婴儿型[199][201] - 公司于2020年8月获得TSHA - 118全球独家授权，该药物已获FDA孤儿药、罕见儿科疾病和快速通道指定以及EMA孤儿药指定[203][204] - 美国、欧盟和英国可治疗的GAN患者约1000 - 1500例，晚期表型可能占所有CMT2诊断的6% [194][196] - 公司已制造并发布TSHA - 118临床试验材料，准备用于临床试验，且已提交CTA申请并获加拿大卫生部批准[204] - 公司正在开发用于治疗SLC13A5缺陷的TSHA - 105，美国和欧盟估计有1900名患者，已获FDA孤儿药和罕见儿科疾病指定以及欧盟孤儿药指定，临床试验材料已准备好用于临床试验[205][207] - 公司正在开发用于治疗tau病的TSHA - 113，美国和欧洲估计有11000名受MAPT介导的FTD患者，2000 - 2500名受MAPT介导的PSP和CD患者，美国约620万、欧洲约780万阿尔茨海默病患者，在PS19小鼠模型中显示出良好效果[208][211] - 公司正在开发用于治疗安吉尔曼综合征的TSHA - 106，全球约每12000 - 20000名患者中有一例，美国和欧洲估计有55000名患者，相关研究结果支持继续开发[212][217] - 公司正在开发用于治疗脆性X综合征的TSHA - 114，全球约每6000人中就有一人受影响，美国和欧洲估计有75000名患者，动物模型研究结果支持继续开发[218][222] - 2023年9月，公司宣布打算停止GAN临床项目的开发，并寻求外部战略选择，预计将进一步减少2023年剩余时间的支出[282] 公司合作与协议 - 2019年11月公司与德州大学西南医学中心达成协议，获得相关专利和技术许可，发行2179000股普通股，无未来里程碑或特许权使用费义务（除专利维护成本）[223][225] - 2020年8月公司与Abeona就CLN1疾病达成许可协议，支付300万美元前期许可费，有最高2600万美元监管里程碑和最高3000万美元销售里程碑付款义务及高个位数特许权使用费，2021年触发300万美元监管里程碑付款[227][228][229] - 2020年10月公司与Abeona就雷特综合征达成许可协议，支付300万美元前期许可费，有最高2650万美元监管里程碑和最高3000万美元销售里程碑付款义务及高个位数特许权使用费，2022年触发100万美元、2023年触发350万美元监管里程碑付款[231][233][234] - 2022年10月21日与Astellas签订期权协议，授予其TSHA - 120和TSHA - 102相关独家选择权，2023年9月Astellas均未行使[236][237][238] 公司其他事项 - 董事会已批准将普通股授权股数从2亿股增加到4亿股，需在2023年12月31日前获得股东批准，否则需支付2%的违约金[240] - 2022年11月决定停止北卡罗来纳州制造工厂建设，记录了与在建工程和使用权租赁资产相关的非现金、非经常性减值费用[255] - 公司作为新兴成长公司，可享受新或修订会计准则的延期过渡期，至2025年12月31日等最早发生的日期止不再符合该身份[295][296] - 公司是较小报告公司，非关联方持股市值低于7亿美元且上一财年营收低于1亿美元，可选择仅提供最近两个财年审计财报[297]