财务数据和关键指标变化 - 截至2023年9月30日，公司现金及现金等价物为1.643亿美元，预计现有资金可支持运营费用和资本需求至2026年 [37] - 2023年第三季度，公司研发费用为1180万美元，较2022年同期的1680万美元减少500万美元；一般及行政费用为860万美元，较2022年同期的870万美元减少10万美元 [59][78] - 2023年第三季度，公司净亏损为1.171亿美元，合每股亏损0.93美元，而2022年同期净亏损为2650万美元，合每股亏损0.65美元，主要因2023年第三季度确认了1.005亿美元的非现金费用 [79] 各条业务线数据和关键指标变化 - TSHA - 102项目在成人患者试验中展现积极疗效和安全性，两名成人患者治疗后在多个临床领域有改善，如自主功能、社交能力、生长和精细运动技能等 [18][19][26] - 第一名患者在治疗12周后，RSBQ总评分从基线的52分改善至30分，RMBA总评分从43分改善至37分；第二名患者治疗四周后，RSBQ总评分从37分改善至33分，RMBA总评分从38分改善至31分 [53][55][116] 各个市场数据和关键指标变化 无相关内容 公司战略和发展方向和行业竞争 - 公司将继续推进TSHA - 102项目，计划在2023年第四季度或2024年第一季度对第三名成人患者给药并完成低剂量队列给药，预计2024年第一季度在美国对第一名儿科患者给药 [20][57] - 公司期望在年底前收到英国药品和保健品管理局（MHRA）对TSHA - 102儿科患者临床试验申请的反馈 [20] - 与竞争对手Neurogen的NGN - 401相比，公司的TSHA - 102使用迷你基因、不同启动子和miRARE调节元件，能根据细胞内MECP2内源性水平调节外源性MECP2产生，且采用鞘内给药方式 [137][138][139] 管理层对经营环境和未来前景的评论 - 公司对TSHA - 102项目目前的临床数据、初始安全性和早期改善模式感到鼓舞，认为该项目有潜力为雷特综合征患者带来变革性治疗 [80] - 两名患者不同基因型和表型下的一致反应，表明miRARE技术有潜在安全性，随着更多数据积累，该基因疗法有望适用于更广泛的雷特综合征患者群体 [63][64] 其他重要信息 - TSHA - 102已获得美国FDA的快速通道指定、孤儿药和罕见儿科疾病指定，以及欧盟委员会的孤儿药指定 [58] - 公司与Trinity Capital达成贷款和担保协议，终止与硅谷银行的现有协议，将现金跑道延长至2026年 [21][37] 总结问答环节所有的提问和回答 问题: miRARE技术的概念验证情况及适用的其他适应症 - 前两名患者不同基因型、表型和内源性MECP2水平下有一致反应且安全性良好，是miRARE技术潜在安全性的良好指标；随着更多不同基因型患者数据积累，该基因疗法有望适用于更广泛的雷特综合征患者群体 [62][63][64] 问题: 心脏和呼吸指标在评估中的重要性 - 雷特综合征患者常有自主神经功能障碍，表现为呼吸异常、癫痫发作、睡眠异常和胃肠道功能障碍等；治疗后呼吸异常显著减少，目前患者无心脏节律异常或心电图异常，心脏指标暂不适用于该基因疗法的疗效评估 [87][88][90] 问题: RSBQ是否存在天花板效应 - 目前难以评估，因两名患者均为成人，且病情严重程度不同；RSBQ评分受病情严重程度、评估者和问题设计等因素影响；与其他研究相比，公司第一名患者RSBQ评分下降22 - 23分，第二名患者下降4分 [95][97][98] 问题: 假设成人研究中纳入更严重患者是否有益 - 应关注基因疗法的临床影响，雷特综合征患者需综合考虑临床和自主神经功能异常以及相关评估量表；基因疗法对两名患者的疾病某些方面有影响，量表数值变化取决于表型严重程度 [107][108][113] 问题: 患者的基线癫痫发作率及治疗后情况，以及第二名患者改善的速度 - 第一名患者治疗前每季度发作4 - 5次，治疗后前六周无发作，六周后因苯妥英钠水平过低发作约7次；第二名患者治疗前每月发作约4次，治疗后至第六周发作1次；基因疗法给药后7 - 10天可观察到临床影响，包括运动功能和自主神经异常改善 [102][103][94] 问题: 第二名患者R - MBA改善显著的原因及基线评分 - 第一名患者基线R - MBA评分为43分，12周后降至37分；第二名患者基线评分为38分，四周后降至31分；第一名患者评分受焦虑、恐惧和发作增加影响，R - MBA问题设计用于显示疾病恶化，未经验证用于评估治疗干预；第二名患者病情较轻，问题未干扰评估 [115][116][117] 问题: 第二名患者RSBQ改善与Treg表型的差异，以及第三名患者情况 - 第二名患者为轻度或中度病情，RSBQ改善为4分，高于Treg表型对中度或轻度患者的影响；已确定第三名患者为成人，但未完成筛查，不知基线特征，预计为4期患者 [122][124][127] 问题: 给药后类固醇方案及患者结果与类固醇减量的关系，以及是否考虑调整西罗莫司剂量 - 18岁以上患者从第 - 7天开始服用泼尼松龙和低剂量西罗莫司，文献和专家表明两者不影响疾病临床进展，患者改善归因于基因疗法；已开始考虑调整西罗莫司剂量，但需平衡抗癫痫药物使用，因西罗莫司会影响苯妥英钠水平 [130][131][132] 问题: 公司项目与Neurogen的NGN - 401的区别，以及TSHA - 120在GAN项目的最新情况 - 两者均使用AAV9衣壳，但公司使用迷你基因、不同启动子和miRARE调节元件，能根据细胞内MECP2内源性水平调节外源性MECP2产生，采用鞘内给药；TSHA - 120在GAN项目正按计划推进战略替代方案，暂无具体进展可报告 [136][137][138] 问题: 单一试验点和研究者情况下，自主功能指标的客观性和变异性，以及呼吸模式、睡眠质量和持续时间的测量和改善情况 - 自主功能指标通过不同量表和人员测量，如CGI - I、R - MBA由临床医生评估，RSVQ、PGI由护理人员记录，手部功能录像由独立方评分；评估综合考虑患者病史、治疗后评估和问卷量表 [142][143][147] 问题: 第三名患者给药后升至更高剂量是否需要另一次DSMB会议 - 需要，第三名患者给药六周后收集数据、清理数据库，然后与IDMC或DSMB开会，之后才能进入1E15的更高剂量队列 [148][149]