公司业务聚焦与战略 - 公司专注开发和商业化基于AAV的中枢神经系统单基因疾病基因疗法，2022年3月宣布战略管线优先举措，聚焦GAN和Rett综合征[62] 产品授权与权利 - 公司获得TSHA - 120全球独家权利，2022年第四季度完成该产品商业代表性GMP批次放行测试，2023年1月报告与FDA的2期结束会议反馈[62] - 公司以550万美元预付款获得TSHA - 120全球独家权利，HHF有资格获得最高1930万美元的临床、监管和商业里程碑付款以及低个位数净销售特许权使用费[65] 产品临床试验计划 - 公司评估TSHA - 102的REVEAL 1/2期临床试验，预计2023年上半年对首例成年Rett综合征患者给药并报告初始临床数据，计划2023年年中向英国MHRA提交儿科患者CTA，下半年向FDA提交IND申请[63] - REVEAL 1/2期临床试验将在多达18名成年女性雷特综合征患者中进行，第一队列单次鞘内注射5x10¹⁴总vg剂量的TSHA - 102，第二队列给予1x10¹⁵总vg剂量[91][92] - 预计2023年上半年对首位成年雷特综合征患者给药，2023年上半年获得初步临床数据，之后按季度更新[92] - 预计2023年年中向英国药品和保健品管理局提交TSHA - 102用于儿科雷特综合征患者的临床试验申请，2023年下半年向美国食品药品监督管理局提交IND申请[92] 公司融资情况 - 公司运营以来主要通过股权出售、IPO、可转债私募、定期贷款协议和Astellas交易等方式融资，累计筹集4.385亿美元[63] - 公司2021年8月签订定期贷款协议，可获得最高1亿美元贷款，已提取4000万美元，未提取2022年9月30日和2023年3月31日到期的额外2000万美元分期贷款[63] - 2022年4月，公司根据销售协议出售200万股普通股，获得净收益1160万美元，截至2023年3月31日，未再出售[123] - 2022年10月，公司与Astellas达成多项协议，获一次性付款2000万美元，出售726.6342万股普通股获约3000万美元[123] - 2022年10月，公司进行后续公开发行，获净收益2600万美元，11月行使期权获净收益140万美元[124] 公司财务状况 - 2023年第一季度净亏损1760万美元，2022年同期为5030万美元，截至2023年3月31日累计亏损4.191亿美元，预计未来将继续产生重大费用和运营亏损[63] - 2023年第一季度，公司收入470万美元，来自与Astellas的交易，目前未从产品销售获得收入，预计短期内也不会[114][119] - 2023年第一季度研发费用1250万美元，较2022年同期的3820万美元减少2570万美元，主要因人员减少和原材料采购减少[119] - 2023年第一季度一般及行政费用880万美元，较2022年同期的1150万美元减少270万美元，因人员减少和咨询专业费用降低[120] - 2023年第一季度利息费用140万美元，较2022年同期的70万美元增加约70万美元，主要因定期贷款协议产生更高利息费用[121] - 截至2023年3月31日，公司现金及现金等价物为6340万美元，运营主要通过股权融资，累计筹集4.385亿美元[122] - 截至2023年3月31日，公司非可撤销租赁付款为3460万美元，可撤销采购义务约1040万美元[125] - 公司预计现有资金可支持运营至2024年第一季度，需额外资金支持研发等活动[125] - 2023年第一季度，公司经营活动净现金使用2020万美元，投资活动使用390万美元，融资活动使用40万美元[128] - 2022年第一季度，公司经营活动净现金使用4090万美元，投资活动使用1140万美元，融资活动使用10万美元[128] - 公司未产生产品销售收入，预计未来几年不会产生大量收入，开支因项目优先级调整而减少[125] 产品组合与治疗类别 - 公司拥有中枢神经系统单基因疾病基因疗法候选产品组合，涵盖神经退行性疾病、神经发育障碍和遗传性癫痫三个治疗类别[65] 疾病流行病学 - 流行病学研究表明，美国、欧盟和英国有1000 - 1500名可治疗的GAN患者[65] - 经典型GAN患者通常在5岁前出现症状，青少年期需辅助通气，常于十几岁晚期或二十几岁早期死于呼吸衰竭[65] - 晚期表型可能占所有CMT2诊断的6%[66] - 约35万全球患者受雷特综合征影响，美国、欧盟和英国中由致病性/可能致病性MECP2突变引起的典型雷特综合征的可治疗患者群体估计在1.5万至2万之间[80] - 公司开发的TSHA - 105用于治疗SLC13A5缺乏症，美国和欧盟估计有1900名患者[95] - 公司开发的TSHA - 113用于治疗tauopathies，美国和欧洲估计有11000名MAPT介导的FTD患者、2000 - 2500名MAPT介导的PSP和CD患者，美国有620万、欧洲有780万阿尔茨海默病患者[95] - 公司开发的TSHA - 106用于治疗安吉尔曼综合征，全球约每12000 - 20000名患者中有1人患病，美国和欧洲估计有55000名患者[98] - 公司开发的TSHA - 114用于治疗脆性X综合征，全球约每6000人中就有1人患病，美国和欧洲估计有75000名患者[99][101] 产品临床数据 - 10名患者纵向随访初步数据显示，MFM32评分年平均下降8分[68] - 正在进行的TSHA - 120 1/2期临床试验中，14名患者鞘内给药，12名患者有长达三年的长期随访数据[72] - 最高剂量3.5x10¹⁴总vg的TSHA - 120在基因转移1年后，MFM32评分下降率较自然史改善5分[72] - 所有治疗剂量组合（n = 12）的MFM32评分下降率较基因转移前年化下降率7.73%减缓5.20%（p = 0.0022）[72] - 治疗剂量组患者使用TSHA - 120后，有近100%的概率减缓疾病，79.4%的概率有临床意义的减缓（减缓50%或更多）[73] - 长期MFM总（%）评分显示疾病进展在MFM%总评分上减缓2.49%（p = 0.0065）[75] - TSHA - 102可使KO（MECP2 -/y）小鼠的生存期延长56%[80] - 剂量为8.8x10¹⁰ vg/小鼠的TSHA - 102，相当于人体等效剂量2.86x10¹⁴ vg/参与者，经脑室内注射给药后，47%的治疗组Mecp2 -/Y雄性小鼠存活至36周[87] - TSHA - 102将严重肢体紧握平均发病年龄从约7周推迟至21周，将严重异常步态平均发病年龄从约8周推迟至20周[87] 产品开发进度 - 公司已成功完成TSHA - 120的六个开发和GMP批次，关键批次在2022年11月发布，可提供超50个最高剂量患者剂量[77] - 公司计划2023年第二季度提交与FDA正式会议请求，预计第三季度开会确定监管途径下一步[76] 产品指定情况 - TSHA - 120获FDA孤儿药和罕见儿科疾病指定，2022年4月获欧盟委员会孤儿药指定[66] - TSHA - 102已获得美国食品药品监督管理局的孤儿药和罕见儿科疾病指定，以及欧盟委员会的孤儿药指定[92] - 公司开发的TSHA - 118获FDA孤儿药、罕见儿科疾病和快速通道指定及欧洲药品管理局孤儿药指定，用于治疗CLN1疾病，2021年加拿大卫生部批准其CTA申请[94] - 公司开发的TSHA - 105已获FDA孤儿药和罕见儿科疾病指定及欧盟委员会孤儿药指定[95] 产品优先级调整 - 公司目前已降低TSHA - 105、TSHA - 118和TSHA - 121的评估优先级，但未来可能重新评估或寻求合作推进[93] 合作协议 - 2019年11月公司与德州大学西南医学中心达成协议，获相关专利和技术许可，发行2179000股普通股给对方[102] - 2020年8月公司与Abeona Therapeutics就CLN1疾病达成协议，支付300万美元前期许可费，有最高2600万美元监管里程碑和最高3000万美元销售里程碑付款义务及高个位数净销售特许权使用费[104] - 2021年12月公司TSHA - 118治疗CLN1疾病的CTA申请获加拿大卫生部批准，触发300万美元监管里程碑付款，于2022年1月支付[104] - 2020财年公司与Abeona签订许可协议，支付300万美元一次性前期许可费，还需支付最高2650万美元监管里程碑款项和最高3000万美元销售里程碑款项，以及高个位数净销售特许权使用费[106] - 2022年3月，公司治疗Rett综合征的TSHA - 102的CTA申请获加拿大卫生部批准，触发监管里程碑付款，2022年7月支付100万美元[106] - 2022年10月21日，公司与Astellas签订期权协议，授予其独家期权，可获得TSHA - 120和Rett产品的全球独家许可[107][108][109] 公司运营相关决策 - 2022年11月，公司决定停止在北卡罗来纳州建设制造工厂，记录了与在建工程和使用权租赁资产相关的非现金、非经常性减值费用[118] 公司合规与上市情况 - 2023年4月25日，公司收到纳斯达克通知，此前30个连续工作日普通股收盘价低于1美元，需在180天内（至2023年10月23日）恢复合规[113] - 2023年4月25日公司收到纳斯达克通知，此前连续30个工作日普通股收盘价低于1美元，有180天（至2023年10月23日）时间恢复合规[138] - 若无法满足纳斯达克继续上市标准，普通股将被摘牌，会对公司产生多方面负面影响[138] 公司身份与准则 - 公司作为新兴成长型公司，可延迟采用某些会计准则，享受特定披露和其他要求的减免[134] - 公司作为新兴成长型公司的资格将在最早满足以下条件之一时终止：2025年12月31日；财年总年营收超过12.35亿美元；被视为“大型加速申报公司”（非关联方持有的普通股市值在6月30日超过7亿美元）；过去三年发行的不可转换债务超过10亿美元[135] - 公司是“较小报告公司”，非关联方持有的股份市值少于7亿美元且最近财年营收少于1亿美元，若满足特定条件可继续保持该身份[135] 公司内部控制 - 截至2023年3月31日，公司的披露控制和程序有效，能合理保证信息按规定时间报告并传达给管理层[136] - 本季度公司内部控制在财务报告方面无重大变化[136] 法律诉讼情况 - 公司目前无重大法律诉讼，但诉讼可能因成本、分散管理资源等产生不利影响[137] 股权证券与资金使用 - 公司近期无未注册股权证券销售[139] - 公司无资金使用情况[139] 在研药物准备与后续工作 - 目前各在研药物临床试用材料均已制造并发布，准备用于临床试验[94][95] - 各在研药物后续工作重点为确定IND启用研究的最佳剂量和给药途径[98][101]