财务数据和关键指标变化 - 2023年第一季度研发费用为1250万美元，较2022年同期的3820万美元减少2570万美元，主要因研发人员薪酬减少1070万美元、制造和原材料采购减少710万美元、非临床研究费用减少640万美元以及其他研发活动费用减少150万美元 [24] - 2023年第一季度一般及行政费用为880万美元，较2022年同期的1150万美元减少270万美元，原因是人员薪酬减少和咨询专业费用降低 [25] - 2023年第一季度净亏损1760万美元，合每股亏损0.28美元，而2022年同期净亏损5030万美元，合每股亏损1.32美元，2023年第一季度净亏损因阿斯利康交易确认的470万美元收入而部分抵消 [25] - 截至2023年3月31日，公司现金及现金等价物为6340万美元，预计现有资金可支持运营费用和资本需求至2024年第一季度 [26] 各条业务线数据和关键指标变化 Rett综合征项目（TSHA - 102） - 成人Rett综合征1/2期REVEAL试验筛选完成，首名潜在患者计划于2023年第二季度给药，预计在即将到来的研发日报告初步临床安全数据 [11] - 下半年将继续对成人患者给药，并按季度更新临床数据 [11] - 收到加拿大卫生部对扩大REVEAL试验入组资格至15岁及以上受试者的协议修正案反馈，显示其支持在获得成人患者初步疗效和安全数据后进行扩展 [11] - 计划2023年年中向英国药品和保健品管理局（MHRA）提交临床试验申请（CTA），以启动儿科Rett综合征研究；下半年向美国食品药品监督管理局（FDA）提交研究性新药申请（IND），扩大临床研究范围 [12] 巨轴索神经病项目（TSHA - 120） - 正在对正在进行的自然史和干预试验数据进行全面审查，包括功能、生物学和电生理评估 [12] - 早期基于主要疗效指标MFM32的分析显示，TSHA - 120治疗后患者疾病进展有临床意义的减缓，长期分析表明其具有持久疗效，能预防神经退化、促进神经纤维生成和保护视力，且六年多的长期临床安全数据显示耐受性良好，无重大药物相关事件 [13] - FDA表示MFM32可作为随机双盲对照试验的相关主要终点，并认可公司因疾病超罕见难以执行和招募此类研究设计的挑战，愿意在对照试验中考虑监管灵活性和替代研究设计 [14] - 综合分析数据令人鼓舞，有新发现可能支持监管路径推进 [14] 各个市场数据和关键指标变化 文档未提及相关内容 公司战略和发展方向和行业竞争 - 公司专注于实现Rett综合征和巨轴索神经病项目的近期里程碑，包括为Rett综合征成人患者给药、报告TSHA - 102临床安全数据、举办研发日回顾TSHA - 120数据并更新Rett综合征项目进展等 [26][27] - 计划在2023年第二季度向FDA提交会议请求，预计第三季度进行正式会议，讨论TSHA - 120的新分析和监管路径 [9][22] - 6月举办虚拟研发日，详细介绍TSHA - 120新分析、评估治疗潜力，更新Rett综合征项目，包括即将在ASGCT年会上展示的TSHA - 102临床前数据和成人1/2期REVEAL试验临床数据 [23] - 已完成化学、生产和控制（CMC）模块3修正案提交，等待FDA反馈 [24] 管理层对经营环境和未来前景的评论 - 公司认为Rett综合征和巨轴索神经病项目的临床和临床前数据强化了基因治疗方法和创新项目的治疗潜力，有望满足单基因中枢神经系统疾病的严重未满足需求 [26] - 对TSHA - 120和TSHA - 102的治疗和商业潜力持乐观态度，期待与FDA合作，为患者带来变革性治疗 [8][21][24] 其他重要信息 - 即将在ASGCT会议上以海报形式展示支持TSHA - 102和miRARE技术治疗Rett综合征的新临床前数据 [10][11] - 公司在电话会议中作出前瞻性陈述，包括产品候选药物临床试验预期时间和结果、临床和监管计划、市场机会等，实际结果可能因多种风险与陈述有重大差异 [4] 总结问答环节所有的提问和回答 问题1：GAN项目中患者数据是与自身对照（治疗前进展）还是与自然史对照，以及这些读数变化达到什么水平具有临床意义 - 分析仍在进行中，计划将每位患者与自身治疗前状态以及美国国立卫生研究院（NIH）收集的自然史数据进行比较，也可查看自然史数据库中更广泛的数据集 [28] - 确定临床意义较困难，需结合患者和家属需求，将客观生物学数据与功能临床结果指标相关联，同时参考其他有共济失调和周围神经系统疾病的疾病数据来确定合理代理指标 [29][30] 问题2：近期FDA推动基因疗法加速批准途径，公司如何看待GAN项目中功能终点（如MFM32评分）与更客观生物标志物终点（如视网膜厚度、视网膜静脉厚度和神经活检结果）之间的相关性 - 功能临床指标有时存在偏差或依赖患者努力程度，而生物学指标可用于评估加速批准的可能性，如感觉神经动作电位恢复与mFARS和运动功能相关，神经活检显示轴突再生，可将生物学与临床和功能结果指标关联 [32][33] - 综合来看，鞘内基因疗法在中枢和外周神经系统的功能、生理、生物学、电生理和人体潜在放射学方面有临床意义的影响，希望完成分析后与FDA沟通争取合适监管路径 [33][34] 问题3：请详细介绍本月ASGCT会议上Rett综合征临床前数据，以及如何与该项目其他临床前数据关联和预期情况 - 数据将于5月19日12 - 2点以海报形式展示，因处于保密期无法详细说明 [35] - 基因治疗中临床前数据直接转化到人体的情况罕见，如在脊髓性肌萎缩症（SMA）项目中可见，希望Rett综合征临床前数据能在人体中得到验证，为基因治疗产品带来临床意义 [36][37] 问题4：鉴于GAN疾病超罕见，进行双盲安慰剂对照试验是否可行，对于客观指标mFARS是否旨在获得统计学显著变化，以及在超罕见情况下是否可能 - 对于超罕见疾病，进行双盲安慰剂对照随机对照试验（RCT）不实际，因患者数量不足无法达到统计学显著性，公司使用患者自身对照和自然史数据作为对照 [39] - mFARS具有客观性，结合疾病进展模型可检测变化并确定治疗效果和统计学显著性，下一步是在数据中找到临床意义 [39][40] - NIH拥有世界上最大的GAN自然史数据库，公司的干预数据也是该疾病中最大的，且所有患者都有共济失调，mFARS适合作为评估产品疗效的临床指标 [40] 问题5：如果mFARS从一开始就是主要目标，目前的试验数据是否足以说服FDA批准 - 从神经解剖学角度看，如果mFARS是主要目标，数据显示有临床意义，但对于超罕见疾病，确定初始假设和结果存在挑战 [44] - 接受治疗的患者年龄在6岁及以上，疾病已有一定进展，若能更早治疗，可能有更大临床意义，但尚未对6岁以下患者进行研究 [45] 问题6：为什么在第三季度FDA会议之前举办研发日，而不是之后 - 公司在第二季度提交会议请求，会议有时间延迟，同时公司从预设终点分析和模型中获得大量临床相关数据，且很多人对鞘内基因疗法对超罕见疾病的影响以及临床平台对神经退行性和神经发育障碍的影响感兴趣，因此认为在6月底举办研发日合适 [46][47][48] - 理想情况下希望有科学会议配合披露信息，但目前分析结果令人鼓舞，认为这是披露数据、解释与监管机构沟通方式和展示项目合理性的最佳方式 [49] 问题7：mFARS是否更客观 - mFARS具有客观性，神经学检查中有可量化的客观部分，且有其他客观指标支持，具有内部和外部评估者可靠性 [50][51] - 监管方面有时因临床研究设计难以达到完美，在无治疗选择且研究显示临床获益时，监管机构和申办方会协商确保产品为患者所用，FDA鼓励对超罕见疾病项目进行灵活讨论 [53] - 公司除mFARS外，还试图展示多个客观终点，通过模型有科学和数据驱动的对照，强调数据的整体性 [55]