吸烟与戒烟市场现状 - 全球每年因吸烟和尼古丁成瘾导致超800万人死亡，美国有1080万电子烟使用者[6][17] - 全球吸烟戒断和尼古丁戒毒产品2016年营收约128亿美元，2017年美国NRT和药物疗法销售额估计为38亿美元，预计2024年达57亿美元[68] - 2019年Chantix全球销售额超11亿美元，其中美国市场约8.99亿美元，占比约82%[71] - 美国有两种处方口服戒烟药Chantix和Zyban，均有效但有显著副作用和治疗中断情况[69] - 美国有两种口服戒烟处方药Chantix和Zyban，均有副作用，公司认为金雀花碱可能疗效与Chantix相似且副作用更少[116][117] - 美国和全球最常见的非处方戒烟治疗是NRTs，如尼古丁口香糖、含片和贴片，通常不如处方药有效，某些非处方戒烟治疗平均成本可能超过处方药[120] 金雀花碱治疗尼古丁成瘾情况 - 估计超2000万人使用金雀花碱治疗尼古丁成瘾，其中超2000人参与欧洲和新西兰的3期临床试验[7][22] - ORCA - 1试验评估254名美国吸烟者，3.0mg每日三次剂量金雀花碱治疗组第4周戒烟率达54%，安慰剂组为16%；第5 - 8周持续戒烟率治疗组为30%，安慰剂组为8% [11][12] - ORCA - 1试验中，金雀花碱治疗组呼出一氧化碳水平中位数下降71 - 80%，安慰剂组下降38% [12] - ORCA - 1试验中，3.0mg每日三次治疗组与安慰剂组相比，异常梦境、失眠和便秘发生率均为6% vs 2%，上呼吸道感染发生率为6% vs 14%，恶心发生率为6% vs 10%，各治疗组治疗依从性超94% [13] - 2017年10月启动的临床研究中，36名健康志愿者吸烟者使用金雀花碱后，吸烟量减少80%，呼出一氧化碳减少82%，46%的受试者在第26天实现生化验证的戒烟[28] - ORCA - 1试验中，西他新林治疗组25天内香烟中位数减少74 - 80%，安慰剂组为62%；4周持续戒断率方面，3.0mg每日三次组为54%，安慰剂组为16%；第4周时，治疗组呼出一氧化碳中位数下降71 - 80%，安慰剂组为38%[37][38] - TASC试验中，西他新林组12个月持续戒断率为8.4%，安慰剂组为2.4%；6个月持续戒断率为10.0%，安慰剂组为3.5%[46] - CASCAID试验中，西他新林组1个月持续戒断率为40%，NRT组为31%；6个月持续戒断率为22%，NRT组为15%[50] - 研究主要终点中，三个金雀花碱治疗组相比安慰剂组有显著改善（p<0.05），所有治疗组在25天治疗期内，金雀花碱组吸烟量中位数减少74 - 80%，安慰剂组减少62%[54] - 试验次要终点4周持续戒烟率方面，所有金雀花碱治疗组相比安慰剂组有显著改善，3.0mg TID金雀花碱组第4周戒烟率达54%，安慰剂组为16%（p<0.0001）；第5 - 8周持续戒烟率金雀花碱组为30%，安慰剂组为8%（p = 0.005）[55] - 金雀花碱耐受性良好，无严重不良事件报告，各治疗组与安慰剂组相比，常见不良事件有异常梦境、失眠等；3mg TID治疗组与安慰剂组相比，常见不良事件如异常梦境、失眠等发生率为6%，安慰剂组为2%等[56] 公司发展历程与股权变动 - 2018年5月23日，公司进行1比10反向股票拆分；2017年8月1日，OncoGenex与Achieve完成交易，OncoGenex进行1比11反向股票拆分[18][19] - 公司于1991年10月在加利福尼亚州注册成立，1995年3月重组为特拉华州公司，2017年8月更名为Achieve Life Sciences, Inc[124][125] 金雀花碱相关临床试验进展 - 2017年6月，公司向FDA提交金雀花碱的研究性新药申请；2019年6月，宣布2b期ORCA - 1试验取得积极顶线结果[8][9] - 2017年8月启动评估食物对金雀花碱生物利用度影响的1期临床研究，11月完成并公布结果[27] - 2017年12月启动的药物代谢等研究表明，金雀花碱与常见肝酶和药物转运体无临床显著相互作用[29] - 2018年5月公司与FDA举行2期临床结束会议，讨论3期临床计划和西他新林整体开发计划[30] - 2018年公司商业推出新配方西他新林片剂，同年9月公布食物对其生物利用度影响的研究结果，显示进食和禁食状态下生物利用度相似[31] - 2018年12月FDA同意公司的初始儿科研究计划，给予西他新林儿科人群评估完全豁免[32] - 2019年3月公司启动临床试验评估西他新林单剂量最大耐受剂量，最高评估到30.0mg，结果显示无需进一步增加剂量[33] - 2019年6月公司公布2b期ORCA - 1试验积极结果，选定3.0mg每日三次剂量用于3期开发[35] - 2019年11月公司与FDA举行C类会议，FDA认可3.0mg每日三次给药方案，预计2020年第一季度提交慢性毒理学中期数据[41] - 公司计划2020年年中启动3期试验，评估3.0mg每日三次西他新林在美国吸烟者中的疗效和安全性[42] - ORCA - 1试验于2018年10月启动，评估了美国254名吸烟者，对比了1.5mg和3.0mg剂量的金雀花碱不同给药方案与安慰剂组的效果[52] - ORCA - 1试验结果选择3.0mg TID用于3期开发，该剂量在安全性和有效性方面表现最佳[60] 金雀花碱安全性情况 - 2015 - 2020年提交给欧洲当局的定期安全更新报告显示，金雀花碱无新的安全信号，预期获益/风险无变化[61] 公司协议与授权情况 - 公司与Sopharma签订许可协议和供应协议，获得金雀花碱相关数据、专利及商标使用权，支付不可退还许可费和一定比例特许权使用费，2015年协议修订降低特许权使用费率至个位数中段并延长协议至2029年5月26日[73][75] - 公司与Sopharma签订修订和重述的供应协议，将独家采购其所有金雀花碱，协议期限延长至2037年[76] - 公司与布里斯托大学签订许可协议，获得独家和非独家专利及技术权利，最早到期时间为2036年2月5日，为此最多需支付483.75万美元里程碑款项[77][82] - 公司若成功商业化相关产品，需支付低个位数的特许权使用费和最多达中两位数百分比的转授权收入[79][80] - 截至2019年12月31日，公司已向布里斯托大学支付12.5万美元[80] 公司业务计划与预期 - 公司计划在美国专注于金雀花碱的临床开发，预计片剂将获得至少五年的数据独占期[84] - 公司商业策略可能包括使用战略合作伙伴、分销商、合同销售团队或建立自己的商业和专业销售团队[109] 公司运营相关法规政策影响 - 美国FDA批准新药需经过非临床研究、临床试验、提交申请、审查数据和检查设施等步骤，还可能要求进行上市后临床试验[85][86] - 美国ACA法案对制药行业产生重大影响，包括增加药品回扣、提供折扣和征收年费等[92][93] - 2012年欧盟新的药物警戒立法生效，包括成立新委员会、要求进行上市后疗效研究等[99] - 英国脱欧可能改变公司产品在英国的监管框架，目前未知新框架内容[100] - 2010年3月通过的《医疗改革法》对美国制药行业产生重大影响，包括改变药品回扣计算方法、提高最低回扣、扩大回扣计划范围等[183] - 特朗普政府废除医保改革法或采取其他医保措施，可能限制政府医疗支出，对公司业务、财务状况和经营业绩产生负面影响[184] - 英国脱欧可能改变监管框架，影响产品审批、定价，公司可能需承担合规成本，还会间接影响潜在客户和合作伙伴[185][186] - 2013 - 2021年美国国会未达成至少1.2万亿美元赤字削减措施，触发自动削减联邦项目支出，其中医保支付每年最多削减2%，持续至2025年[187] 公司运营情况 - 公司将某些产品开发活动外包，依赖Sopharma供应和生产金雀花碱，还利用合同制造组织进行临床包装[103][105] - 截至2019年12月31日，公司有14名员工，其中6人从事研发，8人从事行政[121] - 公司目前已种植约1000英亩金链花树，正在种植另外750英亩[106] - 截至2019年12月31日，公司有3个专利家族在澳大利亚、加拿大、中国等国家和地区进行申请，在美国、加拿大、英国和南非已获专利[112][113] 公司财务与经营风险 - 公司持续经营能力存疑，依赖筹集足够资金按时履行义务，当前资源不足以支持未来12个月计划运营[129][131] - 公司自成立以来一直亏损，预计未来几年将继续产生重大费用和运营亏损，且可能无法实现或维持盈利[133][135] - 公司主要通过出售股权证券和可转换本票为运营融资，未来净亏损取决于未来支出率和获得资金的能力[136] - 公司预计在可预见的未来持续产生高额费用和增加运营亏损，费用增加的情况包括继续进行产品临床开发等多项事宜[137] - 公司从未从产品销售中获得收入，也可能永远无法盈利，未来产品销售收入取决于多个方面的成功[139] - 公司依赖单一公司Sopharma AD制造和供应产品，若供应协议终止，可能无法以商业可行的条款获得替代供应和制造能力[142] - 公司因遵守上市公司法律法规产生成本和管理需求，包括报告、治理等方面的费用[143] - 2017年美国《减税与就业法案》等税收改革法案可能增加公司税收负担，自2022年起，研究和实验支出需资本化并按5年或15年摊销[145][146] - 公司唯一产品候选药物cytisinicline的开发和商业化存在不确定性，获得监管批准过程昂贵且耗时，可能无法获批或获批延迟[148] - 早期临床试验结果不能预测未来结果，推进临床试验可能无有利结果或无法获得监管批准[149] - 临床试验成本高、耗时长且有风险，可能因多种原因无法成功或按时完成[150] - cytisinicline可能导致不良副作用，影响监管批准、商业可行性或带来负面后果[153] - 产品开发项目可能无法发现所有潜在不良事件，使用或滥用产品可能导致监管批准被撤销或面临产品责任索赔[157][158] - 2018年12月22日至2019年1月25日美国政府曾出现停摆情况，政府资金连续性中断会对公司业务产生重大负面影响[170] - 公司商业化金雀花碱需获得美国FDA及其他国家类似监管机构的批准，满足FDA监管要求通常需要多年时间和大量资源[171] - 即使获得监管批准，公司在金雀花碱销售和分销方面仍需遵守持续的监管要求，不遵守可能导致处罚甚至失去批准[173] - 制造商及其设施需持续符合FDA和类似外国监管机构的要求，公司、Sopharma及其他合同制造商将接受持续审查和检查[174] - 公司运营可能受到联邦和州医疗保健欺诈和滥用法律、虚假索赔法律以及健康信息隐私和安全法律的约束，违反这些法律可能面临重大处罚[179] - 极端天气、气候变化、地震等因素可能影响Sopharma的生产，导致金雀花碱供应短缺，对公司业务产生重大不利影响[165][166] - 公司业务活动主要集中在可替宁开发和监管审批，尚未产生收入，未来收入预计主要来自可替宁销售，产品受影响将对公司产生重大不利影响[191] - 公司未来成功取决于吸引、留住和激励合格人员的能力，若无法做到，将阻碍研发和商业化目标[192][193] - 公司可能需扩大组织，若无法有效管理，可能导致运营混乱、费用增加、收入减少[194] - 公司未来可能投资可替宁新适应症开发，若失败将对业务、财务状况和经营业绩产生不利影响[195][196] - 新冠疫情可能扰乱公司供应链、生产和运输，影响业务、财务状况和经营业绩[198] - 公司依赖第三方生产可替宁，若Sopharma出现问题，可能导致临床试验、审批或商业化延迟，成本增加[199][200][201] - 公司依赖第三方进行临床试验和其他服务，若第三方未成功履行职责或遵守监管要求，可能导致临床试验结果不可靠，需重复试验[205] 金雀花碱原料供应情况 - 公司产品候选药物的治疗成分金雀花碱来自南欧山区的毒豆属植物种子，目前仅从保加利亚第三方供应商Sopharma独家采购，当前供应协议2037年7月28日到期[164] - Sopharma已在保加利亚中部和东部多个地点种植约1000英亩毒豆树、树苗和幼苗，正在种植另外750英亩，并计划种植更多树木[164] - 每棵树大约需要4 - 6年才能成熟收获，生产寿命为20 - 25年[164]