公司基本信息 - 公司于2006年在特拉华州成立，2014年8月完成普通股首次公开募股，2016年5月11日更名[82][83] - 公司普通股在纳斯达克全球市场上市，股票代码为“ADVM”，是“新兴成长型公司”，报告要求降低[83] - 截至2019年2月28日，公司有82名全职员工，其中14人拥有医学博士或哲学博士学位，60人从事研发，22人负责业务发展、财务等工作[81] - 截至2018年12月31日，公司有94名全职员工[141] - 公司是一家临床阶段的基因疗法公司，旨在满足眼部和罕见疾病未满足的医疗需求，开发旨在通过诱导治疗性蛋白质持续表达来提供持久疗效的基因疗法候选产品[7] - 公司作为新兴成长型公司的身份将持续至2019年12月31日，期间可享受多项报告要求豁免[187] 公司核心能力与优势 - 公司核心能力包括临床开发、新型载体发现和内部制造专业知识，特别是可扩展工艺开发、分析方法开发和cGMP质量控制[7] - 公司优势包括AAV技术的行业领先开发能力、针对眼部和罕见疾病的基因疗法候选产品管线、内部制造专业知识、不断增长的专有载体组合、强大的专利组合以及经验丰富的领导团队[10] 公司战略与合作 - 公司战略包括用一次性基因疗法取代慢性治疗方案、选择有明确临床和监管路径的适应症、推进早期研究计划、与合作伙伴合作以及扩大工艺开发能力[11][12][13][14][15] - 公司与Editas Medicine和Regeneron Pharmaceuticals达成合作协议，并将AAV.7m8的使用权授予GenSight Biologics [9] - 公司与Editas Medicine合作，利用专有AAV载体与Editas领先的CRISPR基因编辑技术治疗多达五种遗传性视网膜疾病；与Regeneron的合作协议规定开发多达八个不同的眼部治疗靶点，包括用于治疗青少年XLRS的AVA - 311 [14] - 公司与Regeneron的合作协议初始支付800万美元，潜在里程碑付款可达6.4亿美元，Regeneron还将支付低至中个位数分层特许权使用费[44] - 公司与Editas合作收到100万美元不可退还预付款，2018年2月Editas支付50万美元延期费用，行使期权后还将支付费用，产品开发和商业化里程碑付款可达1550万美元，净销售额特许权使用费为中个位数到低两位数[45] - 公司与加州大学的基因治疗眼疾许可协议，里程碑付款一个适应症最多0.9万美元，后续每个适应症最多0.5万美元，最多两个额外适应症，预计2020年到期[47] - 公司与加州大学的AAV.7m8许可协议，首个适应症里程碑付款最多100万美元，后续每个适应症最多50万美元，最多两个额外适应症，需支付低个位数特许权使用费[47] - 公司与Regeneron合作，若行使共同出资权，公司最多承担产品开发成本的35%[43] - 公司与Lonza签订制造技术许可协议，双方将评估BEVS技术，公司可选择让Lonza制造产品[40] - 公司与康奈尔大学的MSA协议规定，公司需在四年内分期支付1330万美元服务费，2017年记录了200万美元的终止估计成本[48] - 公司与康奈尔大学的三个许可协议，康奈尔大学每年可获3万美元至30万美元维护费，最高1600万美元里程碑付款及低个位数销售版税[49] - 公司与Inserm的协议，Inserm可获最高约200万欧元开发里程碑付款及低个位数销售版税，公司收购触发一次性支付30万欧元[51] - 公司与GenSight的协议，公司可获开发、监管和商业里程碑款项及低至中个位数销售版税[52] - 公司与Virovek的协议，Virovek可获许可费和低个位数版税[53] 产品研发与临床试验 - 公司正在进行最先进基因疗法候选药物ADVM - 022治疗湿性年龄相关性黄斑变性（wet AMD）的临床试验，2018年11月对首例患者给药，预计2019年上半年更新OPTIC试验的入组情况，2020年第一季度提供中期数据[9] - ADVM - 022的OPTIC试验预计招募18名患者，评估三个剂量：6×10¹¹ vg/眼、2×10¹² vg/眼、6×10¹² vg/眼，试验约持续两年[24] - 公司预计2019年上半年更新OPTIC试验的招募情况，2020年第一季度提供中期数据[26] - ADVM - 043的ADVANCE试验共招募6名受试者，三个剂量分别为1.0×10¹² vg/kg（8.0×10¹³ vg）、5.0×10¹² vg/kg（4.0×10¹⁴ vg）和1.5×10¹³ vg/kg（1.2×10¹⁵ vg）[30] - ADVANCE试验中观察到共15起不良事件，除一起严重不良事件外均为轻度，仅两起可能与ADVM - 043有关[30] - 公司计划2019年上半年更新A1AT缺乏症项目和ADVM - 053项目的情况[32][33] - 公司产品候选药物ADVM - 043在2018年因未显示足够疗效而停止开发[92] - 2018年第四季度，公司启动了针对湿性AMD患者的ADVM - 022的OPTIC试验[92] - 2018年第四季度公司决定停止ADVM - 043的开发，因其在ADVANCE试验中A1AT蛋白未达到临床有意义的表达水平[98] 市场与疾病情况 - 公司目标是针对受wet AMD影响的大量患者群体，美国约有120万、全球约有300万患者，预计随着人口老龄化新病例发病率将显著增长，2018年标准治疗疗法全球销售额超过100亿美元[11] - wet AMD的当前标准治疗方法要求患者每4 - 12周进行一次玻璃体内注射抗VEGF蛋白[11] - 湿性AMD患者约占AMD患者的10%，美国患者约120万，全球约300万，美国每年新增病例约15 - 20万[22] - 2018年湿性AMD标准疗法全球销售额超100亿美元[22] 制造与工艺开发 - 公司正在投资建设一个设施以扩大内部工艺开发能力，其制造工艺基于杆状病毒/Sf9生产系统，能够生产大量AAV [15] - 公司BEVS系统可生产商业阶段所需产品量，规模可达2000升，能降低单位成本[40] - 公司继续评估新原材料供应商和有制造空位的CMO，计划分阶段扩大内部工艺开发能力[40] - 2018年6月公司签订位于加州红木城的建筑租约，计划2019年底入住，该设施约81000平方英尺，将用作新总部并使工艺开发能力提升至1000升规模[152] 专利情况 - 公司拥有或许可超100项美国和外国专利申请待决，超30项已授权专利有效[55] - 公司自有三个针对眼部疾病的AAV专利家族，分别预计2033年和2037年到期[56] - 公司自有八个针对专有技术平台的专利家族，预计2036 - 2038年到期[56] - 公司独家许可的多个专利家族，分别预计2024年、2031年、2032年、2036年、2033年到期[57] - 公司非独家许可的Baculovirus/SF9生产系统专利家族，预计2027年到期[57] 监管法规 - 产品候选药物在美国上市前需完成非临床实验室测试和动物研究、提交IND、获IRB和IBC批准、进行人体临床试验等一系列流程[60] - IND在FDA收到后30天自动生效，除非FDA在审查期提出问题[61] - 临床试验通常分三个阶段，可能重叠或组合，还可能有获批后临床试验[62] - 所有临床研究进展需每年向FDA提交报告，严重意外不良事件需在15天内提交IND安全报告，意外致命或危及生命的疑似不良反应需在7天内通知FDA[63][65] - FDA建议赞助商对受试者进行15年潜在基因治疗相关延迟不良事件观察，包括至少5年年度检查和10年年度询问[65] - 提交BLA需缴纳大量用户费（除非豁免），有60天提交审查期[66] - PDUFA规定FDA优先审查申请需6个月，标准审查需10个月，审查时间从接受申请提交起算[66] - FDA批准BLA后，若未满足监管要求或出现安全问题，可能撤回批准、没收库存或要求召回产品[66] - 获批产品某些变更需提交并获FDA批准BLA补充申请，FDA最多有180天审查时间[68] - 生物制品首个适应症获批后有12年数据独占期，4年后才可提交生物类似药申请，12年内不可获批[68] - 罕见病药物在美国影响少于20万患者或开发成本无法从销售中收回可获孤儿药认定[71] - 首个获FDA批准特定活性成分治疗特定疾病孤儿药的申请人可获7年美国独家营销期[72] - 获优先审评的产品FDA有6个月审查营销申请或有效性补充的目标[69] - 公司或其合作伙伴在美国和外国开展临床试验或销售药品需获得相应监管机构的批准[79] - 欧盟营销授权可通过集中、分散或相互承认程序提交，集中程序下各成员国需在120天内决定是否认可批准[79] - 公司或其第三方制造商若不遵守FDA法规，FDA可能停止临床试验、要求召回产品或撤销生物制品许可申请批准[73] - 若公司运营违反相关医疗法律和法规，可能面临民事和刑事处罚等不利影响[75] 财务数据 - 截至2018年12月31日，公司累计亏损3.205亿美元，主要源于研发和管理费用[86] - 截至2018年12月31日，公司现金、现金等价物和短期投资约为2.051亿美元，预计可支撑主要基因治疗项目到2021年[87] - 公司目前无产品销售收入，未来可能需通过合作协议和融资获取资金，且资金可能无法按可接受条款获得[86][90] - 公司曾以1300万美元了结证券集体诉讼案，其中100万美元用于承担承销商赔偿义务，其余由保险公司承担[180] - 公司于2017年8月22日提交的S - 3表格通用暂搁注册声明获批，可出售至多1.5亿美元的普通股、优先股、债务证券、认股权证和/或单位组合，其中与Cowen的销售协议可发行至多5000万美元普通股[183] - 公司依据2017年股票发行协议出售6550232股普通股，净收益2250万美元；2018年2月完成承销公开发行10222235股普通股，每股6.75美元，净收益6450万美元[183] - 2016年5月，公司向Annapurna股东发行14087246股普通股，作为收购其所有流通股的对价[183] - 截至2018年12月31日，公司有美国联邦净运营亏损结转约1亿美元用于抵消未来联邦收入，约5700万美元的净运营亏损将从2036年起在不同年份到期[192] - 截至2018年12月31日，公司有美国州净运营亏损结转约6110万美元用于抵消未来州收入，州净运营亏损将从2036年起在不同年份到期[192] - 截至2018年12月31日，公司有外国净运营亏损结转约6500万美元用于抵消未来外国收入，这些结转不会到期[192] - 2018年及以后产生的约4300万美元联邦净运营亏损可无限期结转，但扣除额受限[192] - 若公司发生“所有权变更”，利用净运营亏损结转或其他税收属性的能力可能受限，一般指特定测试期内一个或多个持股至少5%的股东或股东集团持股累计增加超过50个百分点[192] 风险因素 - 公司面临来自制药、生物技术公司及研究机构等多方面的竞争[42] - 公司湿AMD基因疗法ADVM - 022将与多种疗法竞争，现有抗VEGF疗法是标准治疗方案[42] - 公司基因治疗平台基于新技术，产品开发和获批时间及成本难以预测，监管审批可能更昂贵和耗时[94] - 公司产品候选药物的临床前和临床试验结果不一定能预测未来结果，只有小部分开发中的产品会提交营销申请，获批商业化的更少[98] - 公司临床试验的初步和中期数据可能随试验进展而改变，最终数据与初步或中期数据的重大差异会损害公司业务[99] - 公司临床开发活动可能因患者招募困难而延迟或受影响，受患者群体规模和性质等多因素影响[103] - 公司罕见病项目在美国影响的个体少于200,000人，临床试验患者池有限[103] - 公司产品候选药物使用过程中出现严重并发症或副作用，可能导致临床开发项目终止、监管机构拒绝批准或撤销批准[106] - 公司依赖第三方进行部分临床前测试和所有临床试验，若第三方未达要求，临床开发项目可能延迟或失败[107] - 公司临床试验的主要研究者与公司的关系及相关补偿可能引发利益冲突问题，影响临床试验数据的完整性和效用[109] - 公司认为在确定预期临床试验时间表时已考虑相关因素，但不能保证假设正确，可能出现招募延迟[105] - 公司依赖第三方进行多项业务，若第三方表现不佳或终止合作，可能导致产品开发活动延迟[110] - 公司目前与有限数量的供应商合作，供应商可能无法满足监管要求且产能有限[111] - 英国脱欧相关政策可能影响公司英国承包商遵守法规的能力，进而对业务产生负面影响[112] - 若公司或第三方承包商未能保持监管合规，FDA可实施制裁，损害公司业务[112] - 与第三方合作需共享机密信息，增加了竞争对手发现或盗用商业机密的风险[113] - 临床试验的暂停或延迟会增加公司成本，影响创收能力和商业前景[114] - 若未实现预计的开发目标，产品商业化可能延迟，管理层信誉受损，股价可能下跌[115][116] - 产品候选药物的最终营销批准可能延迟、受限或被拒绝，影响公司创收能力[117] - 公司产品获批后可能面临限制或被撤市，违规将受处罚，如警告信、罚款、吊销批准等[118] - 产品获批后若未获市场认可，公司可能无法盈利，市场接受度受疗效、定价等多因素影响[120] - 若湿性AMD市场小于预期，公司未来收入将受不利影响，ADVM - 022治疗该疾病的患者数量难以准确预测[121] - 公司罕见病项目目标患者群体小，需获显著市场份额并保证定价和报销水平，否则影响盈利和业务[122][123] - 产品的市场接受和销售依赖第三方支付方的覆盖和报销，获取审批耗时且成本高，公司不一定能获得足够数据[124] - 2010年《平价医疗法案》实施，部分条款未执行且面临挑战，2017 - 2018年有多项相关政策变动[124] - 《2018年两党预算法案》自2019年1月1日起将参与医保D部分的制药商销售点折扣从50%提高到70%，并填补多数医保药品计划的覆盖缺口[124] - 《2011年预算控制法案》触发政府项目自动削减，自2013年4月1日起医保向供应商付款每年削减2%，将持续到2027年[125] - 政府加强对药品定价审查，特朗普政府2019财年预算提案含药品价格控制措施，州立法机构也在控制药品和生物制品定价[125] - 政府、保险公司等控制医疗成本的努力可能影响