产品研发与临床试验计划 - 公司与Servier合作开发UCART19和ALLO - 501，2019年上半年计划启动ALLO - 501的1/2期临床试验，2019年计划提交ALLO - 715的IND申请并启动1期临床试验[11] - 公司预计2020年将UCART19推进到潜在注册试验[17] - 2019年1月FDA批准ALLO - 501的IND申请，计划上半年启动治疗复发/难治性非霍奇金淋巴瘤的1/2期临床试验[11][17] - 若1期数据积极，计划在2期试验引入第二代ALLO - 501，其去除了利妥昔单抗识别域[17] - 公司计划2019年提交ALLO - 715的IND申请并启动治疗复发/难治性多发性骨髓瘤的1期临床试验[11][17] - 公司计划在2020年完成CALM和PALL试验后，支持Servier推进ALL的CALM和PALL试验，并启动UCART19的潜在注册试验；2019年上半年启动ALLO - 501在R/R NHL的ALPHA试验[21] - 公司计划在2019年提交ALLO - 715的IND申请并启动其治疗R/R多发性骨髓瘤的1期临床试验[21] - 公司计划在2019年上半年启动ALPHA试验，评估ALLO - 501治疗复发/难治性NHL的安全性和有效性，预计1期评估约24例患者，2期评估约70例患者[82][91] - 公司计划在2019年提交ALLO - 715的IND申请并启动1期临床试验，用于治疗复发/难治性多发性骨髓瘤[93] - 公司预计UCART19在2020年推进至潜在注册试验CALM2和PALL2，CALM2预计招募最多63例患者，PALL2预计招募最多49例患者[78][79][80] - 与Servier合作，CALM试验将完成UCART19的第三个剂量水平以确定推荐的2期剂量水平，并扩大入组以评估抗CD52单克隆抗体的益处[78] - 公司计划2019年提交ALLO - 715的IND并启动1期临床试验，试验对象为R/R多发性骨髓瘤且至少三线治疗进展的成年患者[99] 临床试验结果 - 截至2018年10月23日，UCART19的CALM和PALL临床试验中21例患者里67%（14/21）达到完全缓解或不完全血液学恢复的完全缓解[17] - 接受氟达拉滨、环磷酰胺和抗CD52单克隆抗体淋巴清除方案的17例患者中82%（14/17）达到完全缓解或不完全血液学恢复的完全缓解[17] - 接受氟达拉滨和环磷酰胺的4例患者中未观察到UCART19细胞扩增和响应[17] - 2018年12月公布CALM和PALL试验21例患者中期结果，CALM试验中6例患者首剂量为6×10⁶个总细胞，6例患者第二剂量为8×10⁷个总细胞，第三剂量1.8 - 2.4×10⁸个总细胞治疗进行中；PALL试验7例患者剂量为1.1 - 2.3×10⁶个细胞/千克[65] - 21例患者中位年龄22岁（范围0.8 - 62岁），中位既往治疗线数为4（范围1 - 6）[66] - 21例患者中13例有既往allo - SCT，其中4例复发时间<6个月，9例≥6个月[66] - 21例患者淋巴耗竭前骨髓原始细胞<5%的有6例，5 - 25%的有6例，>25%的有9例，中位值为8%（范围0 - 96）[66] - 截至2018年10月，67%（14/21）的患者达到CR/CRi，82%（14/17）接受FCA方案的患者达到CR/CRi，71%（10/14）的患者达到MRD - CR[73] 行业背景与市场数据 - 2017年FDA批准两款自体抗CD19 CAR T细胞疗法，注册试验中最多31%的预期患者最终未接受治疗[12] - 自体T细胞疗法从白细胞单采到送达临床中心约需2 - 4周[31] - 自体T细胞疗法Yescarta和Kymriah的注册试验中，高达31%的意向患者最终未接受治疗[32] - 2018年美国约有5960例急性淋巴细胞白血病（ALL）新病例和1470例死亡病例，约80%的ALL病例为B细胞ALL[59] - 发达国家过去四十年小儿ALL治愈率超80%，异基因干细胞移植（allo - SCT）仅约三分之一患者可用，20 - 30%患者有治疗相关死亡风险[61] - 成人60岁以上ALL患者五年总生存率约20%[61] - 2018年美国估计有74,680例新的非霍奇金淋巴瘤（NHL）病例和19,910例死亡病例，B细胞亚型占2016年所有新NHL病例的90%以上[85] - R - CHOP化疗组合仍是新诊断弥漫大B细胞淋巴瘤（DLBCL）的标准治疗方案，55 - 60%的患者可实现五年生存，约30%的DLBCL二线及后续治疗依赖于患者是否适合高剂量治疗及自体干细胞治疗[87] - 2018年美国估计有30,770例新的多发性骨髓瘤病例和12,770例死亡病例，65岁及以上患者的诊断数是65岁以下患者的14倍[96] - 曾接受至少三线治疗或对蛋白酶体抑制剂和免疫调节药物均耐药的患者中，仅3%对Darzalex完全缓解，中位生存期仅17.5个月；bb2121在剂量大于150×10⁶ CAR T细胞时完全缓解率达50%[98] - 2018年美国急性髓系白血病（AML）新诊断病例19,520例，死亡10,670例[101] - 美国每年约65,000例肾细胞癌新病例，2018年估计死亡15,000例，转移性疾病五年生存率仅11.6%，高危组中位生存期5.9个月[101] - 2018年美国约234,000例肺癌新病例，小细胞肺癌（SCLC）占所有肺癌的10 - 15%，SCLC患者五年生存率低于7%，约三分之一患者对PD1/PD - L1疗法有反应，中位总生存期约八个月[101] - 诺华2017年8月获FDA批准商业化Kymriah用于治疗难治或至少复发两次的儿童和年轻成人B细胞ALL，2018年5月获FDA批准用于R/R DLBCL成人患者；Kite 2017年10月获FDA批准商业化Yescarta用于治疗R/R大B细胞淋巴瘤成年患者[120] 公司合作与资产情况 - 公司收购辉瑞某些资产，包括战略许可和合作协议以及与同种异体CAR T细胞开发和管理相关的其他知识产权[19] - 公司拥有来自Cellectis的TALEN基因编辑技术的独家全球许可，用于开发针对15种不同癌症抗原的同种异体T细胞产品候选物[19] - 公司与Servier合作开发和商业化UCART19和ALLO - 501，并拥有这些产品候选物在美国的商业权利[19] - 公司与Servier合作开发UCART19，预计2020年推进至潜在注册试验，但因供应问题暂不招募新患者[55] - 公司与辉瑞、赛诺菲、Servier等签订多项战略协议和合作[111] 公司设施建设 - 2019年2月公司签订租约，将在加利福尼亚州纽瓦克市建设自己的细胞治疗制造工厂[15] - 2019年2月，公司租赁约118,000平方英尺的场地，在加利福尼亚州纽瓦克开发先进的细胞治疗制造设施[23] - 2019年2月公司租赁约118,000平方英尺场地，在加州纽瓦克开发先进细胞治疗制造设施[109] 公司技术与产品特点 - 公司认为大规模生产时，可制造约100剂同种异体产品供任何符合条件的患者使用[35] - 公司首席技术官Alison Moore曾领导约80种多模式资产的制造开发、部署和监督[20] - 公司正在开发用于淋巴耗竭方案的抗CD52单克隆抗体ALLO - 647，计划用于ALPHA试验和ALLO - 715临床试验[46] - 公司正在开发自己的抗CD52单克隆抗体ALLO - 647，以确保有可用的抗CD52抗体来源[81] - 公司创建了第二代ALLO - 501，去除了RQR8，体外研究显示两代产品具有相似特性和杀伤活性[92] 公司竞争情况 - 公司产品的同种异体T细胞疗法潜在竞争对手包括Atara Biotherapeutics等；自体T细胞疗法潜在竞争对手包括Adaptimmune Therapeutics等[121] - 公司面临来自安进公司、阿斯利康公司等大小型生物制药公司的竞争，这些公司在双特异性抗体和抗体药物偶联物等领域展开研究[122] - 许多竞争对手在研发、临床测试等方面拥有比公司更丰富的财务资源和专业知识，未来合作与并购可能使资源进一步集中[123] 产品审批与监管要求 - 公司产品被归类为生物制品，属于“超过最低限度处理”的产品，需进行临床试验并提交生物制品许可申请（BLA）才能上市[126] - 美国食品药品监督管理局（FDA）规定，生物制品在美国上市前需完成非临床实验室测试和动物研究，提交研究性新药申请（IND），IND在FDA收到30天后自动生效，除非被暂停[128][130] - 人体临床试验通常分为三个阶段，即一期测试安全性、二期评估不良反应和初步疗效、三期在更大患者群体中评估剂量和疗效等[133] - 获批后可能进行四期临床试验以获取更多治疗经验，临床开发各阶段需向FDA提交年度进展报告和IND安全报告，严重意外不良事件需在15个日历日内报告，意外致命或危及生命的疑似不良反应需在7个日历日内报告[134] - 完成临床试验后，公司需获得FDA对BLA的批准才能进行商业营销，BLA提交需包含产品开发、试验等多方面信息[137] - 根据《处方药使用者付费法案》（PDUFA），每个BLA需附带高额用户费用，FDA每年调整费用，特定情况下可减免费用[138] - FDA在收到BLA申请60天内审查其是否完整，接受申请后进行深入审查，可能将申请提交咨询委员会，还会确定是否需要风险评估和缓解策略（REMS）[140] - 公司产品开发、审批及后续合规需耗费大量时间和资金，不遵守相关要求可能面临FDA制裁[127][128] - FDA批准BLA前会检查生产设施、临床站点，确保符合cGMP、GTP和GCP要求，申请人需投入大量时间、金钱和精力[141] - FDA可能因数据不确凿或解读差异拒绝批准BLA，发出完整回复信说明缺陷，申请人可重新提交或撤回申请[142] - 产品获批后，批准范围可能受限，FDA可能要求添加标签说明、实施风险管理计划、开展上市后临床试验等[143] - 符合特定标准的新产品可申请快速通道、优先审评、加速批准、RMAT和突破性疗法指定，加快开发或审批流程[149][150][151][152] - 产品获批后需持续遵守FDA监管，包括记录保存、不良反应报告、质量控制等，违规可能面临多种后果[154][155][156] 行业法规与政策 - 罕见病是指在美国影响少于20万患者的疾病或状况，或影响超20万患者但开发和销售药物成本无法通过美国销售收回的疾病或状况[146] - 获孤儿药指定的产品首次获FDA针对指定疾病的批准，可获7年孤儿药排他权[147] - 创新生物制品获初始营销批准后12年内，FDA不得批准生物类似药申请，若FDA要求开展儿科临床研究，数据排他期可延长6个月至12.5年[157] - Hatch - Waxman法案允许专利恢复期限最长达5年，但恢复后专利剩余期限自产品批准日起总计不超14年[159] - 儿科排他权若获批，可在现有排他期和专利期限基础上增加6个月[160] - 联邦反回扣法禁止为诱导购买医保报销项目而给予报酬，意图标准被修订为“一个目的”是诱导转诊即违规[162][163] - 联邦民事虚假索赔法禁止向联邦政府提交虚假索赔，多家药企因相关行为被调查或起诉[166] - HIPAA及HITECH对健康信息隐私、安全和传输有要求，HITECH新增四级民事罚款[169] - 联邦医师支付阳光法案要求药企向CMS报告向医生和教学医院的付款等信息[170] - 产品获批后的销售依赖第三方支付方的覆盖范围和报销水平，支付方会审查产品多方面情况[173] - 欧盟国家通过定价和报销规则影响药品价格，部分国家要求开展临床试验[174] - 《平价医疗法案》规定对特定品牌处方药和生物制剂实体征收年费，始于2011年[177] - 《平价医疗法案》将大多数品牌和仿制药的医疗补助药品回扣最低比例分别提高到23.1%和13%，创新药回扣总额上限为平均制造商价格的100%[177] - 《平价医疗法案》要求制造商在医保D部分覆盖缺口期间为适用品牌药提供70%的销售点折扣[177] - 《两党预算法案》于2019年1月1日起关闭大多数医保药品计划的覆盖缺口[180] - 2012 - 2021财年未实现至少1.2万亿美元的赤字削减目标，自2013年4月1日起至2027年，医保向供应商的付款每年最多削减2%[183] - 违反欧盟《通用数据保护条例》（GDPR），罚款最高可达2000万欧元或上一财年全球年营业额的4%，以较高者为准[194] 公司人员与身份 - 截至2019年3月1日，公司有122名全职员工，其中52人拥有博士或医学学位，82人从事研发和技术运营[196] - 公司作为新兴成长型公司的身份将持续到特定条件达成，如年度总收入至少达到10.7亿美元等[198] 公司财务数据 - 截至2018年12月31日，公司现金、现金等价物和投资为7.214亿美元，利率变动10%不会对其公允价值产生重大影响[501] - 截至2018年12月31日，公司有440万美元以外国货币计价的负债，外汇汇率变动10%不会对合并财务报表产生重大影响[502] 公司专利情况 - 公司专利组合涵盖UCART19、ALLO - 501和ALLO - 715等产品，多数国家专利期限为自首次非临时申请提交日起20年，美国FDA批准药物的专利可根据Hatch - Waxman法案延长最多五年[116][117][118]