公司概况 - 公司是晚期生物制药公司，专注开发和商业化皮肤病治疗药物[11] - 公司策略是利用炎症和免疫学创新，开发和商业化满足免疫皮肤病未满足需求的一流产品[21] - 公司产品管线涵盖ARQ - 151、ARQ - 154、ARQ - 252和ARQ - 255等多个产品[20] 产品研发计划 - 公司预计2021年上半年公布ARQ - 151治疗斑块状银屑病的3期研究和长期安全性研究的顶线数据[12] - 公司预计2020年下半年公布ARQ - 154治疗脂溢性皮炎的顶线数据，2020年Q4/Q1 2021公布治疗头皮银屑病的顶线数据[13] - 公司计划2020年启动ARQ - 252治疗手部湿疹和白癜风的临床研究[13] - 公司正在进行ARQ - 255的配方和临床前研究，用于治疗斑秃[13] - 公司计划开发ARQ - 151治疗斑块状银屑病和特应性皮炎，三项3期临床试验和一项长期安全性研究预计2021年上半年出顶线结果，特应性皮炎2b期研究预计2020年下半年启动，2021年下半年出顶线结果[22][23] - 公司用ARQ - 154扩大可及市场，已启动脂溢性皮炎2期概念验证研究和头皮银屑病2b期研究[22] - 公司计划开发ARQ - 252治疗手部湿疹、白癜风和斑秃，2020年上半年启动手部湿疹2b期研究，下半年启动白癜风2a期研究；ARQ - 255处于配方和临床前研究阶段[22] - 公司计划在2020年下半年，完成正在进行的儿科特应性皮炎PK研究（ARQ - 151 - 105）后，启动ARQ - 151在儿童、青少年和成人特应性皮炎的2b期研究[102] - ARQ - 154脂溢性皮炎2期概念验证研究已启动，约185名患者参与，随机2:1分配至0.3% ARQ - 154外用泡沫组和匹配载体组，预计2020年下半年出结果[120][121][122] - ARQ - 154头皮银屑病2b期研究已启动，约300名患者参与，随机2:1分配至0.3% ARQ - 154外用泡沫组和匹配载体组，预计2020年Q4/2021年Q1出结果[120][123] - 公司计划2020年上半年启动ARQ - 252治疗成人手部湿疹的2b期研究，预计2021年下半年出数据[124] - 公司计划2020年下半年启动ARQ - 252治疗白癜风的2a期研究[124] - 2020年计划开展两项ARQ - 252临床研究，一项针对手部湿疹，一项针对白癜风 [138] - ARQ - 252 - 205研究将于2020年上半年启动，215名慢性手部湿疹成人患者将随机分组接受不同剂量ARQ - 252乳膏治疗12周 [139] - ARQ - 252 - 213研究计划于2020年下半年启动，评估ARQ - 252对白癜风的局部治疗效果 [140] 市场规模与患者情况 - 美国接受处方外用疗法治疗的银屑病和特应性皮炎患者分别约为250万和540万[17] - 公司估计银屑病和特应性皮炎的可寻址市场机会分别为200万和100万患者[17] - 公司估计美国有860万银屑病患者和1920万特应性皮炎患者，使用处方外用疗法的患者分别约为250万和540万，主要可及市场患者分别为200万和100万[25] - 约2%的西方国家成年人患银屑病，美国约有860万患者，约90%为斑块状银屑病[31] - 约40%的斑块状银屑病患者头皮有斑块，15%患者褶皱部位有斑块，10%患者面部有斑块，三分之一患者肘部和膝盖有斑块[32] - 约75%的银屑病患者为轻至中度，25%为中至重度[32] - 美国不到20%的中至重度银屑病患者（相当于所有患者的6%）使用生物疗法[39] - 非生物系统性疗法在全球约占患者的8%，在美国约占13%，阿普斯特在银屑病美国患者份额不到2%[40] - 美国特应性皮炎患者约1920万，其中约60%为儿科患者，约630万患者接受治疗，540万患者接受处方局部治疗[43][54] - 美国银屑病患者约860万，其中约600万未缓解，350万寻求治疗，250万接受处方局部治疗[51] - 脂溢性皮炎估计约占人口的2%，疾病会导致红色斑块覆盖着大的、油腻的、片状的黄灰色鳞屑，常伴有瘙痒[108] - 美国约有650万脂溢性皮炎患者，其中220万由皮肤科医生治疗，约170万接受处方治疗，约36万对现有治疗反应不足[118] - 美国860万银屑病患者中，约250万头皮有活动性病变，约150万接受治疗，约82%由皮肤科医生治疗，约85万接受皮肤科医生的外用处方治疗[119] - 湿疹在美国患者估计达3000万人，手部湿疹患病率估计达2.5% [134] - 高达40%的重度汗疱疹湿疹患者对现有治疗反应不足 [136] 市场增长预测 - 2018 - 2027年全球银屑病市场将从145亿美元增长到227亿美元，复合年增长率为5%[50] - 2018 - 2028年全球特应性皮炎市场将从32亿美元增长到240亿美元，复合年增长率为22%[53] 产品疗效数据 - ARQ - 151在斑块状银屑病和特应性皮炎的多项临床试验中开展，部分已完成，部分正在进行，计划2020年下半年启动特应性皮炎2b期研究[56] - ARQ - 151治疗斑块状银屑病2b期研究中，0.3%组和0.15%组在第6周达到IGA“清除”或“几乎清除”的患者比例分别为28.0%和22.8%，显著高于对照组的8.3%[59] - ARQ - 151治疗斑块状银屑病2b期研究中，0.3%组和0.15%组在第8周达到IGA Success的患者比例分别为32.2%和24.5%，显著高于对照组的9.8%[62] - ARQ - 151 0.3%在2b期研究中，中度至重度银屑病患者第8周PASI - 75达标率为31.3%，腹泻和恶心发生率分别为0.9% [70] - 口服阿普米司特（Otezla）在3期研究中，30mg每日两次给药，第16周应答率分别为28.8%和33.1%，安慰剂应答率分别为5.3%和5.8%，腹泻和恶心发生率分别为18.8%和15.7% [71] - ARQ - 151 0.3%第8周PASI - 75达标率31.3%高于赋形剂组的13.2%，PASI - 90达标率16.9%高于赋形剂组的6.0% [73][74] - ARQ - 151 0.3%治疗间擦部位斑块，第8周I - IGA为“清除”的患者比例达88.5%，0.15%剂量组为44.6%，赋形剂组为30.6% [75] - ARQ - 151 - 101研究中，两种活性剂量治疗4周后，斑块面积和严重程度乘积较基线降低超65% [81] - ARQ - 151 - 202研究有231名ARQ - 151 - 201研究受试者和102名新受试者参与，预计2021年上半年出 topline结果 [84] - ARQ - 151的3期临床计划包括两项相同试验，计划共招募800名轻至重度斑块状银屑病患者，活性药物与赋形剂随机比例为2:1 [85] - ARQ - 151 - 301和ARQ - 151 - 302试验主要疗效终点为第8周达到IGA成功的受试者百分比 [86] - DERMIS - 1和DERMIS - 2研究若结果积极，公司认为有足够疗效数据支持ARQ - 151治疗斑块状银屑病的FDA注册 [87] - DERMIS - OLE研究中，DERMIS - 1和DERMIS - 2研究完成8周双盲治疗的部分受试者可转入，最多250人 [88] - ARQ - 151的ARQ - 151 - 212研究中，136名轻中度特应性皮炎青少年和成人患者参与，ARQ - 151 0.15%组、0.05%组和安慰剂组完成率分别为98%、91%和93%[91] - ARQ - 151的ARQ - 151 - 212研究中，4周时ARQ - 151 0.15%组EASI总评分较基线平均改善6.4，安慰剂组为4.8（p = 0.097）[92] - ARQ - 151的ARQ - 151 - 212研究中，4周时ARQ - 151 0.15%组EASI较基线平均百分比变化为72.3%，安慰剂组为55.8%（p = 0.049）[94] - ARQ - 151的ARQ - 151 - 212研究中，4周时ARQ - 151 0.15%组和0.05%组EASI - 75分别为52%（p = 0.045）和59%（p = 0.009），安慰剂组为31%[95] - ARQ - 151的ARQ - 151 - 212研究中，4周时ARQ - 151 0.15%组vIGA - AD达到清除或几乎清除的患者百分比为52.3%，安慰剂组为31.1%（p = 0.040）[96] - ARQ - 151的ARQ - 151 - 102研究中，0.15%组和0.05%组第2周时BSA平均百分比累及从基线的6.1%和5.8%分别降至3.1%和2.6%，降幅为49%和55%[104] 现有疗法问题 - 现有特应性皮炎局部疗法存在不足，如局部类固醇有全身吸收风险，局部钙调神经磷酸酶抑制剂改善症状效果差且有致癌警告，Eucrisa改善症状有限且报销不利[47] - 2019年Dupixent全球净销售额达23亿美元，但使用患者不足特应性皮炎患者的1%[46] - 2005年FDA对局部钙调神经磷酸酶抑制剂发出致癌警告后，其销售额下降30%且未恢复[47] - 现有脂溢性皮炎治疗存在部分患者反应不足问题，多达三分之一的重度患者对现有治疗反应不足[111] - 现有头皮银屑病治疗存在剂型不便使用和副作用风险等问题，医生寻求新型外用治疗药物[116][117] 产品特性 - 罗氟司特相比两种FDA批准的PDE4抑制剂活性成分有25倍至超300倍的效力优势[28] - ARQ - 252是JAK1小分子抑制剂，临床前研究显示其对JAK1的选择性高于JAK2，JAK1:JAK2 IC50比为23.5:1，而ruxolitinib为2.6:1[130] - 正在开发ARQ - 255，采用“4D”技术，若成功将用于斑秃治疗 [141] 竞争与商业策略 - 公司面临来自各大制药、生物技术和仿制药公司的竞争 [142] - 公司计划在美国和加拿大建立商业基础设施，组建针对皮肤科医生的专业销售团队 [151] 专利情况 - 公司通过在美国和部分外国提交专利申请来维护产品和技术的专有权利 [152] - 公司会监测和评估第三方专利和出版物，避免侵犯他人专有权利 [153] - 截至2020年3月2日，公司拥有或独家授权10项已发布美国专利和7项已发布外国专利，另有5项待批美国专利申请、15项待批外国专利申请和2项专利合作条约申请[155] - ARQ - 151和ARQ - 154相关已发布美国专利2037年6月前不会到期（不包括任何潜在专利期限延长），罗氟司特数据独占权预计2021年1月23日到期[155] - ARQ - 252和ARQ - 255相关已发布专利和待批申请若获批，2033年前不会开始到期[155] 许可协议 - 2018年7月，公司与阿斯利康达成独家许可协议，支付100万美元前期现金并发行价值300万美元的B系列优先股，后续完成ARQ - 151二期b试验支付200万美元里程碑现金，还将根据监管和销售里程碑支付最多1250万美元和1500万美元[160] - 阿斯利康许可协议下，公司将按低到高个位数百分比向阿斯利康支付净销售特许权使用费[160] - 2018年1月，公司与恒瑞达成独家选择权和许可协议，支付40万美元前期现金，2019年12月行使选择权支付150万美元，还将根据临床和销售里程碑支付最多2050万美元和2亿美元[165] - 恒瑞许可协议下，公司将按净销售支付分层特许权使用费，范围从个位数中段到接近两位数，还需按一定百分比支付非特许权分许可收入[165] - 阿斯利康许可协议有效期至所有特许权义务到期，提前终止可能需支付500万美元或净销售3%的终止费[161] - 恒瑞许可协议有效期至支付特许权义务到期，公司可提前90天书面通知因便利终止[166] 药品研发与审批法规 - 美国药品研发需经过临床前测试、提交研究性新药申请和充分且良好控制的临床试验，满足FDA上市前批准要求通常需多年[169] - 准备和提交新药申请（NDA）成本高昂，2020财年申请用户费超294万美元，每个处方药产品的年度计划费超32.5万美元，且费用通常逐年增加[176] - FDA收到NDA后60天内决定是否受理，标准NDA非新分子实体（NME）产品审核目标为10个月，优先审核的非NME产品为6个月，NME从“备案”日起算，审核可延长3个月[177] - 新药获批后，FDA可能要求风险评估和缓解策略（REMS），还需进行大量获批后测试和监测，包括4期临床试验[181] - 某些临床试验赞助商需注册并披露信息，结果披露在特定情况下可延迟至试验完成后2年[183] - 符合条件的NDA持有者可根据《儿童最佳药品法案》获得6个月的排他期延长[186] - 药品获批后受FDA持续监管，包括标签、营销、不良反应报告等，不遵守规定可能导致批准被撤回[187][188][189] - 《药品供应链安全法案》（DSCSA）对处方药分销实施“追踪和追溯”要求，分10年逐步实施[191] - 《联邦食品、药品和化妆品法案》（FDCA）第505节规定三种新药营销申请类型：505(b)(1) NDA、505(b)(2) NDA和505(j) 简略新药申请（ANDA）[