产品管线与开发进展 - 公司拥有超过20个开发项目，涵盖从临床前到滚动NDA提交的不同阶段[12] - BBP-265（AG10）正在进行针对ATTR-CM的III期临床试验，预计2021年报告12个月的6MWD数据[14] - BBP-831（Infigratinib）计划在2020年提交NDA，用于治疗CCA作为二线或后续疗法[13] - BBP-631是一种AAV5基因转移候选产品，处于临床前开发阶段，用于治疗CAH[13] - BBP-454是一种针对KRAS突变癌症的小分子抑制剂，处于临床前开发阶段[13] - 公司计划每年增加2到3个项目到其产品管线中[9] - 公司启动了BBP-265在ATTR-CM患者中的全球III期临床试验（ATTRibute-CM），计划招募约510名患者，随机分配为2:1的治疗组和安慰剂组[41] - 公司预计在2021年报告ATTRibute-CM研究的12个月6分钟步行距离（6MWD）数据，若数据显著，将提交新药申请（NDA）[41] - 公司计划在2020年上半年启动BBP-265在ATTR-PN患者中的III期临床试验（ATTRibute-PN），预计招募约145名患者[43] - 公司预计在2020年提交infigratinib用于晚期胆管癌（CCA）二线或后续治疗的NDA申请[53] - 公司预计在2020年启动infigratinib在辅助性尿路上皮癌（UC）中的III期临床试验，并招募首位患者[53] - 公司正在开发BBP-631，一种用于治疗先天性肾上腺增生症（CAH）的基因治疗产品，预计将在2020年提交IND申请[100] - 公司正在推进BBP-454，一种针对KRAS驱动癌症的临床前开发项目，目前处于先导化合物优化阶段[115] - 公司正在开发BBP-870（fosdenopterin），用于治疗钼辅因子缺乏症（MoCD）A型，已获得FDA突破性疗法和孤儿药认定，并于2019年底启动滚动NDA提交[128] - BBP-671是一种口服小分子药物，用于治疗泛酸激酶相关神经退行性疾病（PKAN）和有机酸血症（OAs），目前处于临床前开发阶段[131] - BBP-711是一种口服小分子药物，用于治疗原发性高草酸尿症和频繁肾结石患者，目前处于临床前开发阶段[134] - BBP-761是一种临床前项目，专注于开发琥珀酸前药，用于治疗Leber遗传性视神经病变（LHON）[136] - BBP-418是一种口服核糖醇替代疗法，用于治疗肢带型肌营养不良2i型（LGMD2i），目前处于临床前开发阶段[139] - BBP-305（encaleret）是一种口服小分子药物，用于治疗常染色体显性低钙血症1型（ADH1）和甲状旁腺功能减退症（HP），2019年底IND申请生效[141] - BBP-551（zuretinol acetate）是一种口服小分子合成类视黄醇，用于治疗由RPE65或LRAT基因突变引起的遗传性视网膜疾病，预计2020年启动2/3期临床试验[143] - BBP-589是一种重组胶原蛋白VII型，旨在替代患者缺陷的胶原蛋白，恢复皮肤基底膜的锚定纤维，已在CHO细胞系中成功生成[155] - BBP-681是一种用于治疗皮肤静脉和淋巴管畸形的PI3K抑制剂，目前处于临床前开发阶段[161] - BBP-561是一种用于治疗Netherton综合征的KLK5/7抑制剂，目前处于临床前开发阶段[164] - BBP-398是一种SHP2小分子抑制剂，用于治疗由RTK或MAPK信号通路驱动的癌症，目前处于临床前开发阶段[166] - BBP-954是一种GPX4不可逆抑制剂，用于治疗实体瘤和血液系统癌症，目前处于临床前开发阶段[168] 临床试验数据与结果 - 在第三方的tafamidis和diflunisal临床试验中，增加TTR稳定性的干预措施改善了疾病结果，并与血清TTR水平的增加相关[20] - 遗传数据显示，TTR稳定性水平、血清TTR水平和疾病严重程度之间存在相关性[20] - 在丹麦的一项前瞻性研究中，68,602名参与者平均随访32年，显示携带T119M突变的个体具有更高的循环TTR浓度，脑血管事件发生率较低，寿命延长5至10年[22] - 在49名症状性ATTR-CM患者中进行的BBP-265 II期临床试验显示，400 mg和800 mg剂量组的血清TTR浓度分别比基线增加了36%和50%[30] - 在II期临床试验中，BBP-265治疗组的血清TTR浓度在28天内恢复到正常范围的比例为100%[30] - 在II期开放标签扩展研究中，41名参与者中有3名（6.4%）死亡，2名因疾病进展，1名因宫颈癌[33] - 在开放标签扩展研究中，46名（97.9%）患者报告了治疗相关的不良事件，最常见的是跌倒、充血性心力衰竭、呼吸困难和急性肾损伤[34] - 在开放标签扩展研究中，19名（40.4%）参与者报告了治疗相关的严重不良事件，最常见的是充血性心力衰竭（10.6%）和急性肾损伤（8.5%）[34] - 在开放标签扩展研究中，全因死亡率（包括死亡或心脏移植）为8.5%，心血管相关住院率为25.5%，低于ATTR-ACT研究中安慰剂组的15.3%和41.8%[35] - 在开放标签扩展研究中，AG10治疗使野生型和变异型ATTR-CM患者的平均血清TTR水平分别增加了39%和56%[39] - 在胆管癌（CCA）中，FGFR2融合或易位的发生率约为15-20%，公司开发的infigratinib在该适应症中显示出26.9%的客观缓解率（ORR）[55][64] - 在尿路上皮癌（UC）中，FGFR3基因改变的发生率在肌肉浸润性膀胱癌（MIBC）中为15-20%，在浸润性上尿路尿路上皮癌（UTUC）中为50-60%[55] - 公司开发的infigratinib在尿路上皮癌（UC）中显示出25.4%的客观缓解率（ORR）[65] - 在CCA（胆管癌）的II期临床试验中，71名FGFR2融合或易位患者的中位年龄为53岁，62.0%为女性，100.0%为FGFR2融合或易位阳性，7.0%伴有FGFR2突变，65.1%的患者接受过至少两种先前的抗癌治疗[69] - 在CCA的II期临床试验中，截至2018年8月8日的中期分析显示，FGFR2融合或易位阳性患者的客观缓解率（ORR）为26.9%（95% CI: 16.8-39.1），疾病控制率（DCR）为83.6%（95% CI: 72.5-91.5），中位无进展生存期（PFS）为6.8个月（95% CI: 5.3-7.6），中位总生存期（OS）为12.5个月（95% CI: 9.9-16.6）[71] - 在CCA的II期临床试验中，接受过一线治疗的患者ORR为39.3%，而所有患者的ORR为26.9%[73] - 在尿路上皮癌（UC）的I期临床试验扩展队列中，67名FGFR3基因组改变患者的ORR为25.4%（95% CI: 15.5-37.5），DCR为64.2%（95% CI: 51.5-75.5），中位PFS为3.8个月（95% CI: 3.1-5.4），中位OS为7.8个月（95% CI: 5.7-11.9）[75] - 在尿路上皮癌（UC）的I期临床试验扩展队列中，8名UTUC患者的ORR为50%，DCR为100%[75] - 在安全性数据中，433名接受infigratinib单药治疗的肿瘤患者中，61.2%出现高磷血症，40.4%出现疲劳，36.7%出现便秘，34.9%出现口腔炎，29.8%出现食欲下降，28.9%出现恶心，27.0%出现腹泻，26.8%出现脱发[77] - 在安全性数据中，433名接受infigratinib单药治疗的肿瘤患者中，37.9%出现严重不良事件（SAEs），其中发热（2.8%）、呼吸困难（2.3%）和一般健康状况恶化（2.1%）是最常见的SAEs[78] - 在COL7A1基因敲除小鼠模型中，静脉注射rC7（BBP-589）可恢复锚定纤维，促进伤口愈合并提高生存率[156] - 单次静脉注射rC7的新生COL7A1基因敲除小鼠显示出显著的生存率改善[157] - 在非人类灵长类动物（NHP）中，rC7的无观察效应水平（NOAEL）为4 mg/kg，用于确定1/2期临床试验的起始剂量[158] 市场与竞争分析 - ATTR-CM的全球估计患病率约为40万，ATTRm-CM为4万，ATTR-PN为1万[17] - 公司预计ATTR治疗市场将随着诊断患者数量的增加而增长，BBP-265若获批，有望成为最佳TTR稳定剂[44][45] - 公司在ATTR领域面临来自TTR稳定剂、TTR敲低和TTR清除三种机制的竞争，主要竞争对手包括辉瑞的tafamidis和Alnylam的Onpattro[46][47][48] - Infigratinib是目前唯一公开的口服FGFR1-3抑制剂，用于治疗软骨发育不全症，竞争对手包括BioMarin Pharmaceutical Inc.、Ascendis Pharma A/S和Pfizer Inc.[99] - KRAS突变在非小细胞肺癌、胰腺癌和结直肠癌中分别占30%、98%和45%，每年在美国和欧洲有超过50万患者被诊断为KRAS驱动癌症[116] - 公司开发的KRAS抑制剂将针对更广泛的癌症类型，采用突变无关的机制，而竞争对手主要针对单一突变G12C[127] 公司运营与策略 - 公司通过分散结构管理每个项目，确保每个项目有专门的专家团队[10] - 公司采用优化的所有权策略，根据项目需求决定内部开发或外部合作[11] - 公司通过最小化固定成本和共享支持功能来提高运营效率[10] - 公司依赖第三方合同制造组织（CMO）进行所有原材料、药物物质和药物产品的生产，计划继续依赖CMO进行后期开发和商业化[174] 专利与许可协议 - Eidos Therapeutics, Inc. 拥有6项美国专利，涉及BBP-265的组成和使用方法，预计到期时间为2031年或2033年[188] - Eidos Therapeutics, Inc. 还拥有1项美国专利、2项美国专利申请、1项PCT专利申请以及超过12项外国专利申请，涉及BBP-265的盐和固体形式、制造方法、剂量方法和配方，预计到期时间为2038年或2039年[189] - Adrenas Therapeutics, Inc. 拥有1项PCT专利申请，涉及BBP-631的重组AAV载体，预计到期时间为2039年[190] - Phoenix Tissue Repair, Inc. 拥有1项美国专利和5项美国专利申请，涉及胶原蛋白7的功能片段和使用方法，预计到期时间为2027年至2035年[191] - Phoenix Tissue Repair, Inc. 还拥有1项美国专利和多项外国专利，涉及胶原蛋白7的修饰以增强其降解性，预计到期时间为2022年[192] - TheRas, Inc. 拥有2项美国专利申请和超过20项外国专利申请，涉及K-RAS调节剂及其在癌症治疗中的应用，预计到期时间为2036年和2038年[195] - Eidos Therapeutics, Inc. 与Alexion签订了许可协议，获得2500万美元的预付款，并有可能获得3000万美元的里程碑付款，以及低两位数的销售提成[197] - Eidos Therapeutics, Inc. 与斯坦福大学签订了独家许可协议，需支付年度许可维护费，并在达到特定里程碑时支付高达100万美元的费用[199] - Eidos Therapeutics, Inc. 需在许可协议下使用商业上合理的努力开发和商业化至少一种许可产品，并满足与斯坦福大学商定的开发里程碑[200] - Eidos Therapeutics, Inc. 的许可协议在最后一个许可专利到期时终止，公司可以在提前书面通知后终止协议，斯坦福大学在未达到里程碑或未支付费用时有权终止协议[201] 研发合作与技术平台 - 公司开发了两种针对KRAS的新策略，一种是通过阻止C185修饰来破坏KRAS的膜定位，另一种是通过靶向新残基诱导降解来减少活性GTP结合的KRAS浓度[122] - 公司正在开发一种针对KRAS H95位点的泛突变药物，通过降解GTP-KRAS来下调KRAS信号传导，从而减少GTP结合的KRAS浓度[125] - 公司通过与NCI RAS计划和劳伦斯利弗莫尔国家实验室合作，利用超级计算机进行分子动力学模拟，推进KRAS研究项目[126] - BBP-631在非人灵长类动物（NHP）研究中显示出高载体拷贝数（VCN）和mRNA表达，表明其对肾上腺有强亲和力和摄取能力[111] - 公司正在招募患者进行PROPEL研究，旨在为儿童软骨发育不全症建立年度生长速度（AGV）基线，预计将在2020年启动PROPEL 2的二期研究，并在2021年报告初步数据[97] - PROPEL 2研究将评估低剂量infigratinib在儿童软骨发育不全症患者中的安全性和耐受性，次要目标包括药代动力学分析、生长速度变化和生活质量评估[98] - BBP-589的1/2期临床试验于2019年第一季度启动，预计2020年完成，评估其安全性、耐受性和药代动力学[159]