公司概况 - 公司是临床阶段生物技术公司，专注B细胞介导自身免疫疾病工程T细胞疗法研发[13] - 公司科学联合创始人在B细胞介导自身免疫疾病和CAR T技术领域经验丰富[24] 公司合作 - 公司与宾夕法尼亚大学合作，加速产品开发并获取细胞疗法制造平台[13] - 2019年7月公司与宾夕法尼亚大学修订全球许可协议，获取CAAR T疗法相关专利家族使用权[29] - 公司与宾夕法尼亚大学的合作基于2018年10月的主转化研究服务协议及多项补充协议[29] - 2019年7月，公司与宾夕法尼亚大学和费城儿童医院签订修订和重述许可协议，需每年支付200万美元，为期三年[167][170] - 公司与宾夕法尼亚大学的两项赞助研究协议预计三年成本为850万美元[174] 产品管线 - 公司产品管线包括DSG3 - CAART、DSG3/1 - CAART、MuSK - CAART和FVIII - CAART [18][19][20] - 公司正在开发用于治疗B细胞介导的自身免疫性疾病的CAAR T细胞候选产品组合，包括DSG3 - CAART、DSG3/1 - CAART、MuSK - CAART和FVIII - CAART等[64][66] 产品进展 - 公司主要产品DSG3 - CAART的IND申请于2019年9月获批，2020年1月获FDA孤儿药认定，2020年推进1期试验[13] - 公司计划在2020年启动DesCAARTes™试验，DSG3 - CAART于2019年9月获FDA IND批准，2020年1月获FDA孤儿药指定用于治疗PV[64] - 2019年8月公司向FDA提交DSG3 - CAART的1期试验IND申请，9月获接受，2020年1月DSG3 - CAART获孤儿药认定[106] - DSG3 - CAART 1期试验预计分三部分，包括剂量递增、选定剂量分注减少、选定剂量和方案扩展阶段[108] - 公司MuSK - CAART产品候选物的体外和初步体内研究已完成，相关数据曾计划在2020年美国神经病学学会年会上展示但因疫情取消[129] 疾病情况 - 美国PV患者超17000人，欧盟超25000人，亚洲患者数量更高[18] - PV有两种主要亚型，mPV仅由DSG3自身抗体引起，约占PV的25%；mcPV由DSG3和DSG1自身抗体引起，约占PV的75%[68] - 美国约65000 - 70000名患者受gMG影响，其中约6% - 7.5%的gMG患者有针对MuSK的自身抗体[123] - 80% - 90%的gMG患者血清中可检测到针对乙酰胆碱受体的自身抗体[123] - 血友病A影响约1:5000的男性出生，严重血友病A（FVIII水平低于正常的1%）约占所有病例的60% [131] - 严重血友病A患者接受FVIII替代疗法时，20% - 30%会产生中和性同种抗体[132] 产品研究 - 对DSG3 - CAART进行了多种体外研究，用膜蛋白阵列对其胞外结构域针对5300种膜蛋白进行筛选，确认性筛选除一个弱信号外无脱靶信号[87] - 体内研究使用四种小鼠模型评估DSG3 - CAART，在人B细胞肿瘤模型中其使B细胞减少效果与CART19细胞相似[91] - 在人皮肤异种移植模型中，DSG3 - CAART细胞未显示出皮肤毒性，而阳性对照显示出皮肤毒性[91] - 在模拟PV患者情况的小鼠模型中，DSG3 - CAART改善了疾病，降低了DSG3抗体滴度，控制了致病B细胞[91] - 研究表明DSG3 EC1 - 4 CAAR是平衡活性并能靶向已知致病抗体位置的最佳构建体[80] - DSG3 - CAART治疗可有效降低血清抗DSG3 IgG产生，3x10⁷和1x10⁷剂量效果显著[101] - 流式细胞术数据支持DSG3 - CAART剂量相关的植入，剂量增加CD3⁺细胞增多[103] - DSG1 EC1 - 4 CAAR对所有已知致病表位显示出强大且特异性的细胞毒性[116] - 1:1混合的DSG3和DSG1 CAAR T细胞体外有杀伤能力且无协同或拮抗作用，体内无脱靶毒性[117][118] 产品优势 - 开发表达CAAR的工程化T细胞疗法候选药物，可特异性清除致病B细胞，保留正常B细胞[38] - CAAR T细胞疗法相比现有疗法，或可提供特定B细胞介导的自身免疫性疾病的完全持久缓解，保留体液免疫系统[49] - 自身反应性B细胞占正常B细胞群体的0.01% - 1%，CAAR T细胞疗法可降低脱靶毒性风险[50] - CAAR T细胞疗法有潜力完全持久清除致病B细胞，优于当前标准疗法[51] - CAR T治疗癌症时抗原逃逸会使反应率从初始约80%降至约50%，CAAR T细胞疗法抗原逃逸风险降低[52][53] 公司战略 - 公司战略是利用先发优势加速CAAR T细胞疗法的发现、开发和商业化，重点是可靠制造[31] - 公司计划通过DSG3 - CAART在mPV中的1期临床试验建立CABA平台的初步临床概念验证[31] - 利用CABA平台确定CAAR T方法的最佳靶点，应用DSG3 - CAART的经验推进其他产品候选药物研发，相关临床前研究正在进行[33] - 扩大在针对B细胞介导的自身免疫性疾病的CAAR T疗法方面的知识产权优势，已获得美国专利并补充额外专利申请[33] - 利用细胞疗法经验和与宾夕法尼亚大学的合作成果，构建内部基础设施，最终计划自建制造工厂[33] - 通过CABA平台从适应症选择到临床前研究为产品候选药物开发提供信息，确定高优先级目标适应症[55] - 对潜在目标进行科学、临床和商业评估，包括生物学治愈机会、可识别和未满足需求的患者群体等评估标准[56] - 公司计划实施三阶段制造计划以实现制造独立，目前第一阶段已就位，利用了费城儿童医院和宾夕法尼亚大学的专业知识[139] - 公司计划先在美国进行商业化和产品推出，最终拓展至欧盟和亚太地区[148] 市场竞争 - 公司面临来自大型和专业制药、生物技术公司、学术研究组织和政府机构等多方面的竞争[149] - 公司是唯一开发用于治疗B细胞介导的自身免疫性疾病的CAAR T候选药物的公司，但面临其他生物技术公司的潜在竞争[154] 知识产权 - 公司努力保护其专有技术，包括申请和维护专利，同时依赖技术诀窍、保密协议等[156] - 公司的商业成功部分取决于获得和维护专利及其他专有保护、捍卫和执行知识产权等能力[157] - 生物技术公司的专利状况通常不确定，公司不能保证产品候选物受有效专利保护[158] - 截至2020年2月1日，公司专利组合包括1项已授权美国专利、7项待决美国专利申请和14项待决外国专利申请[159] - DSG3 - CAART和DSG3/1 - CAART产品候选有1项已授权美国专利，预计2035年到期，还有4项待决美国专利申请及在加拿大、中国和欧洲的对应申请，若获批预计2035年到期[159] - MuSK - CAAR T细胞产品候选有1项待决美国专利申请和1项待决国际专利申请，若获批预计2039年到期[161] - FVIII - CAAR T细胞产品候选有1项待决美国专利申请及在多个国家的对应申请，若获批预计2037年到期[162] 许可协议费用 - 许可协议下，公司需支付每年1万美元的许可维护费，成功开发和推出多产品时，里程碑付款总额可能接近2000万美元[170] 监管要求 - 公司产品被视为经过重大处理，需进行临床试验并提交生物制品许可申请，获得批准后才能上市[183] - 公司产品候选需获得美国FDA和外国监管机构批准才能合法销售，获取监管批准和后续合规需耗费大量时间和资金[184] - 公司计划依靠孤儿药排他性、数据排他性和市场排他性等监管保护[166] - 美国生物制品开发需遵循多项法规，违规可能面临多种制裁[186] - 公司药物产品候选物需通过BLA流程获FDA批准才能在美国合法销售[187] - BLA所需数据在临床前和临床两个阶段产生，IND提交30天后自动生效，除非FDA提出问题[188] - 临床开发阶段分三个阶段，一般需两个充分且良好控制的3期临床试验获FDA批准BLA[194] - 临床研究需向FDA提交进展报告和安全报告，多因素可能导致试验暂停或终止[195] - 试验完成后分析数据，将结果等信息作为BLA提交给FDA，获批才能在美国销售[198] - 每个BLA需附带用户费，PDUFA还征收年度处方药产品计划费，特定情况可减免[199] - BLA提交60天后若被受理，FDA标准审查目标是10个月，优先审查为6个月[200] - FDA审查BLA时会评估安全性、有效性和生产合规性，可能咨询顾问委员会[201] - FDA批准BLA前会检查生产设施、审核临床试验数据，可能发批准信或完整回复信[202] - 产品获美国FDA营销批准后，可能在适用人群、过敏严重程度、剂量或使用适应症等方面受限，还可能需在标签中添加禁忌、警告或预防措施等[205] - 若FDA认为需风险评估和缓解策略（REMS），申办方须提交，无获批的REMS，FDA将不批准生物制品许可申请（BLA）[205] - 孤儿药指用于治疗美国患病人数少于20万的罕见病或虽超20万但开发成本无法通过销售收回的药物或生物制品[206] - 获孤儿药指定的产品若首个获FDA针对指定疾病或病症的批准，可获7年孤儿药独占权[208] - 符合特定标准的新药和生物制品可申请快速通道指定，FDA需在收到申请60天内确定是否符合[210] - 有潜力比现有疗法显著改善安全性和有效性的产品可获优先审评，FDA将在6个月内完成审评[211] - 治疗严重或危及生命疾病且比现有疗法有意义优势的研究性药物可获加速批准，获批后可能需进行上市后临床试验[212] 现有疗法局限 - 目前PV的标准治疗依赖于一般免疫抑制，rituximab虽有效但有局限性，新兴疗法不太可能治愈且不能特异性清除产生自身抗体的B细胞[72][73][75]