公司业务定位 - 公司是临床阶段的肿瘤治疗公司，专注开发白血病、淋巴瘤和实体肿瘤癌症的靶向疗法[11] onvansertib药物特性 - 公司的药物候选物onvansertib是口服、高选择性的PLK1抑制剂，半衰期约24小时[12][16] - onvansertib在148个肿瘤细胞系中进行抗增殖活性测试，75个细胞系IC50低于100 nM，133个细胞系IC50低于1 μM[15] - onvansertib对PLK2和PLK3的半数最大抑制浓度（IC50）是对PLK1的5000倍以上[41] - onvansertib半衰期约为24小时，而之前的PLK抑制剂volasertib半衰期约为135小时[41][42] - onvansertib半衰期为24小时，volasertib为135小时，且onvansertib为口服给药[113] onvansertib临床研究情况 - 公司有三项针对onvansertib的IND申请，两项正在进行的临床研究，一项计划于2019年年中启动[16] - onvansertib与HDAC抑制剂Beleodaq联用，在两种NHL细胞系中使癌细胞减少高达80%[21] - onvansertib的1期安全性研究在晚期转移性实体瘤患者中完成，确定血小板减少症和中性粒细胞减少症为主要毒性[24][25] - 公司利用现有IND申请开发onvansertib在实体瘤中的应用，初期重点在mCRPC和mCRC[26] - 公司于2017年12月14日向FDA提交onvansertib联合阿比特龙治疗mCRPC的2期试验方案[27] - onvansertib联合阿比特龙和泼尼松治疗mCRPC的2期试验主要疗效终点是治疗12周后疾病控制的患者比例[29] - 2018年完成AML试验1b期的前三个剂量递增治疗队列（12mg/m²、18mg/m²和27mg/m²）[35] - 2018年启动AML患者的1b/2期开放标签临床试验和mCRPC患者的2期开放标签临床试验[44] - 2019年计划启动mCRC患者的1b/2期开放标签临床试验，该试验将招募多达44名患者[31][44][46] - 2017年11月启动AML的1b/2期试验，2018年6月启动mCRPC的2期试验，2019年1月获批mCRC的1b/2期试验[112] - 晚期实体瘤癌症的1期试验已完成并发表在Investigational New Drugs上[112] 疾病相关数据 - 约三分之一的AML患者携带FLT3突变的血癌细胞[18] 研发费用情况 - 2018年和2017年研发费用分别约为820万美元和790万美元[52] 专利情况 - 截至2018年12月31日，公司拥有61项已授权专利和10项待审批专利申请[53] - onvansertib相关专利组合涵盖三个领域，专利有效期至2026 - 2029年[55][57] - 一组与尿液检测相关的专利有效期至2018 - 2034年[61] - 美国专利申请提交后至少保密18个月，科学或专利文献发现的公布通常滞后于实际发现，公司无法确定是否为专利发明的首个创造者或申请者[62] 供应商合作 - 公司与NerPharMa, S.r.l.签订供应商协议，由其制造onvansertib药物产品，涵盖临床和商业供应，包括活性药物成分和胶囊的生产[64] 药品审批流程 - 美国药品产品开发需进行临床前实验室和动物测试，提交IND且生效后才能开始临床试验，满足FDA上市前批准要求通常需多年[69] - 提交IND后需等待30天，若FDA未反对，IND中提议的临床试验可开始[71] - 支持NDA或BLA的临床试验通常分三个阶段，阶段可能重叠，Phase 1针对健康受试者或患者，Phase 2针对有限患者群体，Phase 3针对更多患者[74] - FDA收到NDA或BLA后有60天确定是否受理，非优先药品申请通常在10个月内审查，可延长3个月[78] - FDA审查后会发出批准信或完整回复信，完整回复信指出提交材料的缺陷，重新提交后FDA会在2或6个月内审查[80] - 产品获批后需满足某些批准后要求，如FDA严格监管上市后营销和推广，生物制品只能按批准的适应症和标签销售[82] 法规影响 - 公司受美国《反海外腐败法》约束，禁止为获取或保留业务等向外国政府官员等支付有价值的东西[86] - 公司受联邦和州欺诈与滥用法律影响，包括联邦反回扣法、联邦虚假索赔和民事罚款法、HIPAA及其修正案等[87] - 美国PPACA法案规定，制造商在Medicaid Drug Rebate Program下，多数品牌药和仿制药最低回扣分别提至平均制造商价格的23.1%和13%，创新药回扣总额上限为平均制造商价格的100%[100] - 美国PPACA法案的Medicare Part D coverage gap discount program要求，制造商需为符合条件受益人在覆盖缺口期提供适用品牌药协商价格50%的销售点折扣[100] - 美国PPACA法案将Medicaid覆盖范围扩大至收入在联邦贫困线133%及以下的个人，可能增加制造商Medicaid回扣责任[100] 孤儿药资格 - 2017年10月FDA、2018年8月欧盟委员会分别授予onvansertib治疗AML孤儿药资格[109] 员工情况 - 截至2019年2月15日，公司共有13名员工，其中12名为全职员工[116] 其他药物临床数据 - 晚期临床开发中最突出的PLK抑制剂volasertib，在87名不适合诱导治疗的AML患者随机2期试验中，LDAC + volasertib与LDAC的缓解率分别为31.0%和13.3%，中位无事件生存期分别为5.6和2.3个月[113] - GSK开发的GSK461364在晚期实体瘤癌症1期研究中，15%患者出现超过16周的病情稳定，20%患者出现静脉血栓栓塞[114] 财务亏损情况 - 截至2018年12月31日，公司累计总亏损约1.922亿美元，2018财年和2017财年归属于普通股股东的净亏损分别约为1930万美元和2490万美元[121] - 公司是一家处于发展阶段的公司，自成立以来一直亏损，预计未来仍将产生大量净亏损[121] 资金及运营情况 - 截至2018年12月31日，公司现金及现金等价物余额约为1150万美元，营运资金约为980万美元[124] - 公司需要筹集大量额外资金来开发和商业化onvansertib，否则可能会延迟、减少或取消产品开发计划[123] - 公司财务报表包含对其持续经营能力表示重大怀疑的解释性段落[125] 产品商业化风险 - 公司产品候选药物onvansertib处于开发早期阶段，预计至少几年内不会实现商业化[133] - onvansertib的商业可行性取决于临床前研究、临床试验、监管批准等，存在诸多不确定性[127] - 即使临床前研究和早期临床试验结果良好，也不能保证后期临床试验结果支持产品继续开发[132] 研发依赖风险 - 公司依赖第三方进行临床前研究和临床试验，若第三方表现不佳，可能导致研究或试验延迟、终止或失败[141] 临床试验能力风险 - 公司在招募和管理临床试验方面能力有限，可能会影响产品候选药物的开发进度[145] 监管批准风险 - 产品候选药物需获监管批准才能推进临床开发和商业化，监管审查和批准过程可能需多年，且存在不确定性[148] - 若未能获得监管批准，会对公司筹集资金、产品开发和商业化、竞争优势及收入产生不利影响[148] - 即使获得监管批准，也可能因未遵守规定或出现安全问题而被撤回，公司可能面临多种限制和处罚[149][151] 公司能力不足风险 - 公司在治疗产品候选药物的开发、发现和制造方面经验有限，需补充相关能力[153][154] 人员依赖风险 - 公司运营模式依赖外包，成功部分取决于能否留住和吸引高素质人员，关键人员流失可能影响项目进展[155][156] 临床试验风险 - 临床试验过程漫长、昂贵且结果不确定，早期试验结果不能预测后期结果，数据可能不足以支持获批[157][159] - 临床试验可能因多种原因延迟，导致成本增加和收入延迟[160] - 临床试验可能因安全风险被暂停或终止，产品可能产生不良副作用，导致公司面临责任[169][171] 法规违规风险 - 公司若违反医疗保健法规，将面临重大执法行动，影响业务、运营和财务状况[172][176] 新药申请风险 - 公司产品候选药物获批通常需数年，时间因产品类型、复杂性和新颖性而异，且无法预测提交新药申请（NDA）的时间和是否获批[178] - 若FDA不受理、不批准或撤回NDA，可能要求公司开展额外研究，获批可能延迟数年或无法获批[179] 市场竞争风险 - 公司面临来自制药和生物技术公司、学术机构等的竞争，若竞争对手开发出更优药物，公司商业机会将减少或消除[184] - 若获批上市，onvansertib将与治疗急性髓系白血病（AML）的现有处方药竞争，潜在竞争对手成功获批可能限制其需求[185] 制造能力风险 - 公司无内部制造能力，计划依靠合同制造商，制造商若无法按时生产或合规，产品开发和商业化可能延迟[188] - 公司产品候选药物目前为小批量生产，获批后需扩大产能，若无法及时或经济地扩大，临床试验、获批或商业发布可能延迟[196] 供应商风险 - 公司依靠Nerviano采购生产材料，供应商可能无法按时或按合理条款提供，影响产品开发和商业化[198] 市场接受度风险 - 产品候选药物获批后，市场接受度取决于安全性和有效性、使用便利性等多因素，若未获足够接受，创收能力将降低[201] 指南影响风险 - 政府机构和其他组织发布的指南和建议可能影响公司产品使用，若建议减少使用或使用竞品，产品使用量可能下降[203] 合同制造商风险 - 公司依赖第三方合同制造商，若其未按要求生产或合规，临床前研究或临床试验可能受影响，产品开发可能延迟或终止[204]