疾病市场规模与发病率 - 美国超过25000人患有肢端肥大症，其中40% - 60%适合慢性药物干预；美国约171000名成年人患有神经内分泌肿瘤（NETs）；美国库欣病患病率约为12000例患者；美国先天性高胰岛素血症（CHI）发病率约为每30000 - 50000例新生儿中有1例[6,8,9] - 美国约有25000名肢端肥大症患者，约40% - 60%患者需药物治疗，约50%使用奥曲肽或兰瑞肽的患者未实现生化控制[21][22] - 美国约有171000名神经内分泌肿瘤（NETs）成年患者，胃肠道起源约占70%，肺部起源约占25%，有远处转移的中高分化患者五年生存率为35%[23][25] - 促肾上腺皮质激素（ACTH）依赖性库欣综合征占所有病例的60 - 80%，美国库欣病患病率约为12000例患者[48] - 先天性肾上腺皮质增生症（CAH）发病率为1/13000至1/15000活产儿，患者骨折风险是普通人群的两倍，预期寿命减少7年，超20%患者死于肾上腺危象并发症[48][49] - 先天性高胰岛素血症（CHI）在美国的发病率约为每30,000至50,000例新生儿中有1例[55] - 胰岛素瘤的发病率为每1,000,000人中有1至4例[57] - 胃旁路手术后发生高胰岛素性高血糖症（倾倒综合征）的患者约占10%至15%[57] - 2011年胃旁路手术估计为158,000例，2016年增加到216,000例[57] - 约55%至60%的CHI患者存在ATP敏感性钾通道（KATP）突变，限制了二氮嗪的疗效[58] - 奥曲肽治疗CHI患者的失败率约为70%至75%[58] - 公司主要产品候选药物帕妥索汀针对的肢端肥大症，目前在美国约有25000人受影响[116] 药物销售数据 - 2019年，注射用生长抑素肽类药物全球销售额约为31亿美元，用于治疗肢端肥大症、NETs等[8] 药物临床试验进展 - 2018年3月，公司在99名健康志愿者中开展的paltusotine一期试验显示，该药物血浆半衰期为42 - 50小时，支持患者每日服用一次[8] - 公司正在开展三项paltusotine全球二期临床试验，2019年3月对EVOLVE和EDGE试验的首批患者给药[8] - 2019年5月公司启动CRN01941一期临床试验，预计2020年初出结果[8] - 公司领先产品帕妥索汀是口服选择性非肽sst2偏向激动剂，用于治疗肢端肥大症，2018年8月向FDA提交新药研究申请，正在进行三项全球2期临床试验[19] - 公司开发的第二种sst2激动剂CRN01941正在进行1期人体概念验证临床试验，预计2020年初出结果，届时将决定推进哪个药物进入NETs后期试验[19] - 2017年末公司对帕妥索汀开展1期双盲、安慰剂对照试验，涉及99名健康志愿者[29] - 公司于2018年8月向FDA提交IND申请，正在进行三项paltusotine治疗肢端肥大症患者的全球2期临床试验[37] - EVOLVE试验约36名患者参与，EDGE试验约45名患者参与，两项试验于2019年3月开始给药[37] - 公司正在进行CRN01941的1期人体概念验证临床试验，结果预计在2020年初得出[46] - 公司的领先促肾上腺皮质激素（ACTH）拮抗剂开发候选药物正在进行首次人体启用研究，若成功将启动1期人体概念验证临床试验[54] - 公司的领先生长抑素受体5型（sst5）激动剂开发候选药物于2019年进入临床前开发，目前正在进行首次人体启用研究，若成功将启动1期人体概念验证临床试验[63] - 公司于2018年8月向FDA提交了帕妥索汀的研究性新药申请（IND），并于2018年末启动2期临床试验[112] - 帕妥索汀初始1期试验在澳大利亚进行，2期试验在美国、南美、澳大利亚、新西兰和部分欧洲国家的中心开展[122] - 公司CRN01941的1期试验目前在澳大利亚进行[122] 药物特性与效果 - 帕妥索汀对sst2受体的选择性比其他sst受体亚型高4000倍，抑制cAMP积累的效力比受体内化高75倍[27] - 帕妥索汀可强烈抑制（约92%）刺激后的GH分泌，呈剂量依赖性[32] - 第一代胶囊的血浆暴露量（AUC）约为相同剂量口服溶液空腹给药的75%，与高脂餐同服时血浆AUC降低约83%[32] - 重复服用帕妥索汀对敏感的CYP3A4报告物咪达唑仑的暴露量无影响，不太可能通过抑制肝脏主要CYP酶代谢其他药物而引起药物相互作用[32] - paltusotine半衰期为42至50小时，10mg、20mg和30mg剂量组对IGF - 1的抑制作用相似，10mg剂量达到最大反应[35] - paltusotine导致约30%的受试者出现轻度胃肠道疾病，约10%的受试者出现胰腺酶轻度升高[37] - 公司选择10mg作为paltusotine 2期试验的初始剂量[37] - CRN01941对sst2受体的刺激活性EC₅₀ = 0.1 nM，对Gγ信号传导的偏向性比对受体内化高88倍，对sst2受体的选择性比对其他sst受体亚型高100倍以上[41] - 帕瑞肽3期试验中仅15 - 26%的患者尿游离皮质醇正常化，73%的患者出现与高血糖相关的不良事件[49] - 帕妥索汀1期临床试验结果显示，与高脂早餐一起服用时，当前胶囊制剂血浆浓度降低约85%，2期试验要求患者在药物治疗前禁食[112] - 帕妥索汀1期试验中约30%受试者出现轻度胃肠道疾病，约10%受试者出现胰腺酶轻度升高[118] 公司专利与商标情况 - 公司拥有paltusotine的美国专利，有效期至2037年[10] - 公司拥有领先产品候选药物帕图索汀及其他产品候选药物的已授权专利和专利申请[67] - 公司拥有6项美国专利，其中2项与主要候选产品paltusotine相关，预计2037年7月到期；其他专利和专利申请预计2036 - 2039年到期[69] - 公司拥有3项商标注册申请[69] - 美国申请的专利一般自最早有效申请日起提供20年排他权，FDA批准产品的专利期限可延长，延长期不超5年，总期限不超FDA批准后14年[69] - 公司在美国拥有6项已授权专利，但无法确定其他美国待决专利申请、相应国际专利申请和某些外国地区专利申请是否可获授权，已授权专利也可能被认定无效或不可执行[161] - 专利申请过程存在诸多风险和不确定性，包括未遵守程序规定致专利或申请失效、申请可能无法获授权、专利可能被挑战或无效等[161] - 专利审查过程昂贵且耗时，公司可能无法以合理成本及时在所有有商业优势的司法管辖区提交和审查必要或理想的专利申请[161] - 新产品候选药物的开发、测试和监管审查时间长，保护这些候选药物的专利可能在其商业化之前或之后不久到期[163] - 公司大部分知识产权通过政府资助项目发现，可能受联邦法规约束，如“介入权”、报告要求和对美国本土公司的偏好[163] - 美国政府对公司知识产权有非排他、不可转让、不可撤销的全球许可使用权，在特定情况下可要求公司授予第三方许可或取得发明所有权[163] - 政府资助项目产生的知识产权需遵守报告要求，可能需公司投入大量资源，且产品制造有美国本土偏好，可能限制与非美国制造商合作[165] - 知识产权权利不一定能应对公司竞争优势面临的所有潜在威胁，未来保护程度不确定[166] - 公司商业成功部分取决于避免侵犯第三方专利和专有权利，但研发和商业化活动可能面临侵权指控[166] - 生物制药行业涉及大量专利和其他知识产权诉讼，包括侵权诉讼、异议、重新审查等程序[166] - 公司产品候选可能面临第三方专利侵权索赔，虽目前无此类索赔，但可能影响产品上市、带来诉讼成本等[168] - 公司为保护或执行专利的诉讼可能昂贵、耗时且不成功，专利也可能被判定无效或不可执行[168][170] - 竞争对手可能侵犯公司知识产权，公司维权诉讼可能成本高、耗时长，且法院可能判定专利无效等[168] - 第三方可能在专利局提出公司专利无效的主张，结果不可预测，若成立将影响公司业务[170] - 知识产权诉讼即便胜诉也可能使公司产生高额费用、分散人员精力，影响股价和业务[170] - 2011年9月16日《莱希 - 史密斯美国发明法案》签署，2013年3月美国过渡到“先申请制”，增加专利申请和维护的不确定性和成本[172] - 美国或其他国家专利法律变化可能降低专利价值，影响公司保护产品候选的能力[173] - 公司可能面临专利发明权或所有权的索赔，败诉会失去知识产权，胜诉也有成本和精力分散问题[174] - 美国专利有效期一般为最早非临时申请日起20年，产品候选专利可能在商业化前后到期，影响竞争地位[176] - 《哈奇 - 瓦克斯曼修正案》允许最长5年的专利恢复期限，作为产品开发和FDA监管审查过程中专利期限损失的补偿，且每个FDA批准的产品最多可延长一项专利，专利期限延长不能使专利剩余期限超过产品批准日期起总计14年[177] - 若无法获得专利期限延长或恢复，或延长的期限少于公司要求，竞争对手可能在公司专利到期后获批竞争产品，公司收入可能大幅减少[177] - 公司有6项已授权的美国专利，且在美国和其他国家有正在申请的专利[178] - 公司已向美国专利商标局提交3项商标注册申请[180] 公司运营与财务状况 - 公司自成立以来累计净亏损，截至2019年12月31日，累计亏损达9380万美元[105] - 公司与SVB Leerink LLC和Cantor Fitzgerald & Co.签订销售协议，可不时出售至多7500万美元的普通股[107] - 公司现有现金、现金等价物和投资证券预计至少可支持未来12个月的运营[107] - 公司仅两个产品候选药物paltusotine和CRN01941处于临床开发阶段，其他开发项目处于临床前或发现阶段[105][109] - 公司产品候选药物的开发和商业化需要大量额外资金，若无法获得必要资金，可能会延迟、限制、减少或终止相关项目[105][107] - 公司未来资本需求取决于产品候选药物的临床前研究和临床试验的类型、数量、范围等多方面因素[107] - 公司若通过出售股权或可转换债务证券筹集额外资金，股东权益将被稀释，且证券条款可能影响普通股股东权利[109] - 公司若通过合作、许可等方式筹集资金，可能需放弃技术、未来收入流等有价值的权利[109] - 公司业务成功主要取决于产品候选药物的成功开发、监管批准和商业化，但无法保证能成功开发任何产品候选药物[109][110] - 若产品候选药物开发、获批或商业化失败，公司可能无法产生足够收入维持业务[109] - 截至2020年2月28日，公司有68名全职员工，其中20人拥有博士或医学学位[98] - 公司为临床试验维持有限的产品责任保险，每次事故赔偿限额为1000万美元，累计赔偿限额为1000万美元[99] - 公司普通股于2018年开始在纳斯达克全球精选市场交易[183] - 公司普通股交易市场可能不活跃，缺乏活跃市场会损害股东出售股票的能力，也会损害公司通过出售股票筹集资金以及用股票进行收购的能力[183] - 公司股价可能高度波动，受多种因素影响，包括临床试验、监管批准、市场条件等，过去制药公司股价波动后股东曾发起集体诉讼，若公司遭遇此类诉讼，可能产生大量成本并分散管理层注意力[184] - 若公司未能满足纳斯达克全球精选市场的持续上市要求，如公司治理要求或最低收盘出价要求，纳斯达克可能将公司普通股摘牌，摘牌可能对股价产生负面影响并损害股东买卖股票的能力[185] - 截至2020年2月28日，公司高管、董事和持股超5%的股东合计持有约80%的流通普通股[187] - 截至2019年2月28日，12398097股流通普通股（约占公司总流通普通股的50%）的持有者有权根据《证券法》对其股份进行登记[187] - 若公司成为“大型加速申报公司”、年总收入超过10.7亿美元或在任何三年期间发行超过10亿美元的非可转换债务，将在首次公开募股完成后五年期限结束前不再是新兴成长型公司[187] - 公司将保持较小报告公司身份，直至非关联方持有的有表决权和无表决权普通股价值在第二个财季的最后一个工作日超过2.5亿美元，或最近一个完整财年的年收入超过1亿美元且非关联方持有的有表决权和无表决权普通股价值在第二个财季的最后一个工作日超过7亿美元[187][189] - 公司确定截至2019年12月31日，财务报告内部控制有效，但不能保证未来不会出现重大缺陷或重大不足[189] - 公司目前不打算支付普通股股息，未来回报将取决于股票增值[187] - 现有股东在公开市场大量出售普通股可能导致股价下跌[187] - 截至2019年12月31日，公司联邦、州和外国净运营亏损结转额分别约为5450万美元、6160万美元和40万美元[194] - 公司联邦和加州研发税收抵免结转额分别为400万美元和190万美元[194] - 2017年12月31日后产生的联邦净运营亏损可无限期结转，但每年只能抵消80%的应纳税所得额[194] - 公司总部位于加州圣地亚哥，面积为29499平方英尺，租约2025年8月到期，可选择续租5年[199] - 截至2020年2月28日，公司普通股有19名登记在册持有人[204] - 公司从未宣布或支付过现金股息，预计在可预见的未来也不会支付[205] 行业法规与政策 - 《患者保护与平价医疗法案》（ACA）要求制造商在Medicare Part D覆盖缺口期间，为符合条件的受益人提供适用品牌药协商价格70%的即时折扣[94] - 《2017年减税与就业法案》自2019年1月1日起废除ACA对未维持合格医保覆盖的个人征收的基于税收的共同责任付款[94] - 《2018年两党预算法案》自2019年1月1日起，关闭大多数Medicare药品计划的覆盖缺口[94] - 自ACA颁布后，Medicare对医疗服务提供商的付款每年累计削减2%[94] - 美国新药需通过FDA的NDA流程批准才能合法上市[74] - 美国FDA规定药物上市前需完成临床前实验室测试、动物研究和配方研究，提交IND，经IRB批准，进行人体临床试验，提交NDA，通过FDA咨询委员会审查和工厂检查，最终获FDA批准[75][77] - IND在FDA收到后30天自动生效，除非FDA在此期间实施临床搁置[77] - 人体临床试验