公司概况 - 公司是临床阶段、专注肿瘤学的生物制药公司，利用Probody™技术平台开发抗癌疗法[15] 专利资产 - 公司专利资产约有100项已授权专利和250项待批专利申请[25] - 截至2019年2月15日，公司专利组合包含至少100项已授权专利和250项待批专利申请[145] - 公司目前已授权专利可能在2028 - 2035年到期，待批专利申请若获批预计在2028 - 2039年到期[152] - 公司不断评估和完善知识产权战略，准备在合适时提交额外专利申请[151] - 公司重新向美国专利商标局（USPTO）申请PROBODY商标保护，还申请了CYTOMX、IHZ商标及CytomX标志保护，PROBODY和IHZ商标于2016年获允许，PROBODY商标于2017年在第5类注册[153] - 公司要求员工、顾问等签订保密协议，规定相关发明归属及许可事宜[154] 候选产品情况 - 最先进候选产品CX - 072是靶向PD - L1的Probody疗法，正进行1/2期研究[18][20] - 第二先进候选产品CX - 2009是靶向CD166的Probody药物偶联物，处于1/2期研究的剂量递增阶段[21] - 2018年10月提交靶向PD - 1的CX - 188新药研究申请，同年11月获FDA批准，后决定无限期推迟临床试验[23] - 将Probody平台拓展到T细胞双特异性抗体领域，最先进项目EGFR - CD3 T细胞双特异性抗体处于先导优化阶段[24] - CX - 072是针对PD - L1的候选产品，截至2018年2月已有3种PD - 1和3种PD - L1抗体获批，2017年11月有超1000项PD - 1或PD - L1联合研究在进行[45] - CX - 072临床前数据显示其在小鼠模型中有抗肿瘤活性，能避免全身自身免疫激活[53] - PROCLAIM - CX - 072评估CX - 072单药或与伊匹单抗、维罗非尼联用的耐受性和初步抗肿瘤活性[56] - 截至2018年8月3日，38例可评估患者中3例（8%）有客观缓解，疾病控制率47%；剂量≥3mg/kg的18例患者中3例（17%）有客观缓解，疾病控制率61% [62] - 截至2019年2月6日，剂量≥3mg/kg的24例可评估患者中4例（17%）有客观缓解，12例（50%）肿瘤缩小或无变化[64] - 公司选择10mg/kg作为初始Part D队列扩展研究剂量，此剂量下超98%肿瘤PD - L1受体被CX - 072占据[65][66] - 截至2019年2月6日，Part B的19例可评估患者中4例（21%）有确认客观缓解[67] - 截至Part D数据截止日期，50例可评估患者中21例（42.0%）出现3/4级治疗突发不良事件，2例（4%）出现3/4级治疗相关不良事件，2例（4%）出现3/4级免疫相关不良事件，无因治疗相关毒性停药[71] - CX - 072与伊匹单抗联用最大耐受剂量为伊匹单抗3mg/kg和CX - 072 10mg/kg，27名患者中51.9%报告3/4级治疗紧急不良事件，26%报告3/4级治疗相关不良事件[73] - 多数患者活检样本（83%）检测到蛋白酶活性，≥3mg/kg的CX - 072估计在患者肿瘤中实现≥98%的PD - L1靶点占有率[76] - CX - 2009是针对CD166的Probody药物偶联物，正在进行1/2期剂量递增研究，截至2019年1月28日，250名筛查患者中有167名肿瘤活检样本中至少50%的活检细胞表达3 +膜CD166[79][86] - 截至2019年2月6日，76名患者接受0.25 - 10mg/kg的CX - 2009治疗，46名可评估疗效患者中34.8%出现肿瘤缩小，有5例未确认部分缓解[88] - 截至2019年2月6日，CX - 2009治疗患者中61.8%出现3/4级治疗紧急不良事件，30.3%出现3/4级治疗相关不良事件[89] - BMS - 986249是与百时美施贵宝合作的CTLA - 4 Probody疗法，正在进行1/2期临床试验，其最高非严重毒性剂量为50mg/kg，而伊匹单抗为10mg/kg[91][93] - CX - 2029是与艾伯维合作开发的CD71 Probody药物偶联物，在42个临床前模型中，71%观察到肿瘤消退或停滞，24%观察到肿瘤生长抑制[95][96] - CX - 188是公司全资拥有的PD - 1 Probody疗法，2018年11月FDA批准其研究性新药申请，因项目和投资组合优先级已无限期推迟临床试验[100] - 公司正在积极将Probody平台技术应用于多个其他候选产品，包括针对其他免疫治疗靶点的产品、一流的Probody药物偶联物产品和T细胞衔接双特异性产品[99] - 公司的Probody平台有潜力开发针对EGFR等广泛表达靶点的T细胞双特异性疗法，EGFR - CD3 Pb - TCB项目与安进合作，截至2019年2月处于临床前先导优化阶段[108] 战略合作 - 与多家肿瘤制药公司达成战略合作，如艾伯维、安进、百时美施贵宝等[22] - 自2013年起，公司与艾伯维、安进、百时美施贵宝和ImmunoGen等开展合作，以拓展治疗机会并引入非稀释性资金[109] - 2016年4月与艾伯维达成两项协议，CD71协议中公司负责CX - 2029临床前和早期临床开发，艾伯维负责后期开发和商业化，公司可获2000万美元预付款和最高4.7亿美元里程碑付款及特许权使用费；发现协议中公司可获1000万美元预付款和最高2.75亿美元里程碑付款及特许权使用费[110][111][114] - 2017年9月与安进达成合作协议，公司获4000万美元预付款，安进以2000万美元购买1156069股公司普通股；双方共同开发针对EGFR的产品，公司负责早期开发，安进负责后期开发和商业化，公司可获最高4.55亿美元里程碑付款及特许权使用费；安进有权选择最多三个靶点，若推进三个产品，公司可获最高9.5亿美元里程碑付款及特许权使用费；公司可选一个安进临床前项目转化为Probody产品，安进可获最高2.03亿美元里程碑付款及特许权使用费[115][116][117][118] - 2014年5月与百时美施贵宝达成合作协议，公司获5000万美元预付款和最高12.17亿美元里程碑付款及特许权使用费；2017年3月修订协议，公司获2亿美元预付款和最高35.86亿美元里程碑付款及特许权使用费；2019年1月百时美施贵宝终止三个靶点，但不影响BMS - 986249和修订协议[120][124][125] - 2014年1月与ImmunoGen达成研究合作协议，公司可使用其ADC技术开发PDC；2016年2月公司行使CX - 2009开发和商业化许可权，2017年12月ImmunoGen行使EPCAM开发和商业化许可权；公司可获最高3000万美元开发和监管里程碑付款、最高5000万美元销售里程碑付款及特许权使用费，ImmunoGen可获最高6000万美元开发和监管里程碑付款、最高1亿美元销售里程碑付款及特许权使用费[126][127] 平台技术 - Probody平台可使治疗性抗体在肿瘤微环境中激活，减少在健康组织中的毒性[35][36][39] - 公司认为Probody平台可应用于T细胞衔接双特异性抗体，但开发用于实体瘤适应症具有挑战性[101] - 临床前研究显示，未掩蔽的EGFR - CD3 TCB有强效剂量依赖性肿瘤细胞杀伤作用，掩蔽的EGFR - CD3 Pb - TCB细胞毒性降低超10万倍，不结合EGFR的TCB无肿瘤细胞杀伤作用[103] - 在HT29异种移植模型中，0.5mg/kg的Pb - TCB有显著抗肿瘤活性，1.5mg/kg的Pb - TCB可诱导肿瘤完全消退[104] - 非人类灵长类动物实验中，EGFR - CD3 Pb - TCB的最大耐受剂量为4000微克/千克，未掩蔽TCB为60微克/千克，Pb - TCB的耐受暴露量比未掩蔽TCB高超1万倍[106] 公司战略 - 公司战略包括开发癌症免疫疗法、针对新靶点开发疗法、开发联合疗法等[28][29][30][31] 产品开发与生产 - 2019年初从安斯泰来制药子公司收购某些接头毒素和双特异性技术[33] - 公司保留CX - 072和CX - 2009全球开发和商业化权利，还有多个合作开发项目[44] - 公司的Probody治疗候选药物设计为全重组抗体前药，公司内部和与合同开发和制造组织合作进行细胞系和工艺开发，合同开发和制造组织负责药物物质和临床药物产品材料的制造[130] - 公司已成功制造CX - 072、CX - 2009和CX - 2029用于早期临床试验，但扩大生产规模和产能存在挑战[132] - 公司选择有经验的CMO进行生产，从细胞系开发到成品药生产在一处完成以保证进度[131] - 公司供应链复杂，依赖第三方合同制造商，无长期合同和替代方案，更换制造商有困难[133] 许可协议 - 公司2010年8月与UCSB达成协议，获相关技术独家许可及分许可权[135] - 公司与UCSB的许可协议需支付低个位数百分比净销售特许权使用费，前两个适应症各里程碑付款最高达10.75亿美元[136] - 公司2016年2月从ImmunoGen获得全球独家可分许可，用于开发和商业化选定目标产品[137] 市场竞争 - 生物技术和生物制药行业竞争激烈，公司在多个领域面临众多竞争对手[138][139][140][141] 监管审批 - 公司治疗候选产品需经美国食品药品监督管理局（FDA）通过新药申请（NDA）或生物制品许可申请（BLA）流程批准，其他国家也有类似要求[156] - 未遵守美国相关要求，公司可能面临拒绝批准申请、撤回批准等制裁[157] - 产品在美国上市前需完成非临床测试、提交研究性新药申请（IND）、进行人体临床试验、提交NDA或BLA等步骤[158] - 人体临床试验通常分三个阶段，分别测试安全性、初步评估疗效和进一步评估疗效与安全性[163] - 公司可在特定时间与FDA开会，在2期结束会议讨论3期试验时可申请特殊协议评估（SPA）[165] - 获批后可能需进行“4期”临床试验，以获取更多治疗经验[166] - 提交NDA或BLA需缴纳用户费，FDA每年调整费用，特定情况可申请减免[171] - FDA收到申请60天内审查是否完整，批准前会检查生产设施和临床站点，确保符合相关规范[172][175] - 产品获FDA批准后，可能在适应症、剂量等方面受限，还可能需进行上市后临床试验[178] - 优先审评旨在让有重大治疗进展或填补治疗空白的候选药物在8个月内完成初审，标准审评时间为12个月[180] - 公司部分美国专利或符合《哈奇 - 瓦克斯曼法案》的专利期限延长条件，可延长最多5年，但总期限不超获批日起14年[185] - 《联邦食品、药品和化妆品法案》规定，首个获批新化学实体新药申请的公司在美国有5年非专利市场独占期，新临床研究获批的有3年独占期[186] - 《生物制品价格竞争与创新法案》规定，创新生物制品获批上市12年内，FDA不得批准生物类似药申请[187] - 《孤儿药法案》规定，罕见病治疗候选药物获孤儿药认定后，首个获批该适应症的产品有7年独占期，合格成本税收抵免从50%降至25%[189][190][191] - 依据《儿童最佳药品法案》，提交儿童用药信息的公司，产品可额外获得6个月独占期[192] - 《儿科研究公平法案》要求多数治疗候选药物和生物制品进行儿科研究，原新药申请等需包含儿科评估[193] - 产品获批后，若不符合监管要求或出现问题，FDA可撤回批准，部分变更需进一步审评[195] - 公司获FDA批准的治疗候选药物受持续监管，包括记录保存、不良反应报告等要求[197] - 治疗产品制造商需向FDA和部分州机构注册，并接受定期检查以确保符合cGMP等法规，变更生产流程可能需FDA批准[198] - 美国国会立法及FDA法规政策的变化可能影响公司业务和产品，但无法预测其变化及影响[199] - 公司产品在海外开展临床试验和销售需获得当地监管机构批准，不同地区审批流程和要求差异大[200] - 欧盟有集中、分散和相互承认三种营销授权申请程序，公司可申请产品为孤儿药，获批后有长达十年市场独占权[201][203][204] 市场销售与政策影响 - 产品销售依赖第三方支付方报销，但支付方报销减少，各国实施成本控制措施可能限制公司净收入和业绩[205] - ACA对生物制药产品有诸多影响，如调整回扣计算方法、增加最低回扣、设立费用和税收、实施医保D部分覆盖缺口折扣计划，2019年起折扣从50%增至70%[206] - 2013年4月起，医保向供应商付款每年削减2%，该措施将持续至2027年，除非国会采取额外行动[207] - 特朗普行政命令扩大协会健康计划使用、允许购买短期健康计划并停止联邦成本分摊补贴，税改法案取消ACA个人医保强制要求，影响不确定[208] - 部分外国需批准产品定价才能合法销售，欧盟成员国可限制医保报销药品范围和控制药品价格，欧盟产品价格通常低于美国[210] - 公司可能受联邦、州和外国政府医疗保健法规监管，包括反回扣、欺诈和滥用、虚假索赔、隐私和安全等法律[211] 市场现状 - 市售抗PD - L1和抗PD - 1药物常见副作用发生率>15%或>20% [46]