公司成长阶段界定 - 公司作为新兴成长型公司，持续至以下较早时间：完成首次公开募股五周年后的财年最后一天；年总营收至少达10.7亿美元；被视为大型加速申报公司（非关联方持有的普通股市值于前一年6月30日超过7亿美元）；或在前三年期间发行超过10亿美元的不可转换债务[284] 财务数据关键指标变化 - 2018年和2017年公司净亏损分别为9990万美元和5030万美元，截至2018年12月31日累计亏损2.957亿美元[290] - 自成立以来公司从各类交易获得净收益总计5.73亿美元，截至2018年12月31日现金及现金等价物为2.938亿美元[291] - 公司现有现金及现金等价物预计可支持运营费用、资本支出和债务偿还至2020年下半年[301] - 公司成立于2003年，至今未从产品销售获得收入，也未实现盈利，预计未来仍会持续亏损[290] 业务线产品研发情况 - 公司专注于开发专有化合物库，主要药物候选物有ripretinib、DCC - 3014和rebastinib [291] - 公司目前有三款候选药物处于临床开发阶段，失败风险高[314] - 公司于2018年1月启动一款候选药物的首个3期临床试验，同年12月针对不同胃肠道间质瘤（GIST）患者群体启动同一药物的第二个3期临床试验[310] 业务线产品盈利条件 - 公司要实现盈利需成功完成多项活动，如ripretinib的3期临床试验、获得营销批准、成功商业化等[293][294] 公司未来资本需求因素 - 公司未来资本需求取决于多项因素，如临床试验进展、监管审查结果、商业化活动成本等[302] 筹集资金风险 - 筹集额外资金可能导致股东股权稀释、限制公司运营或需放弃技术或药物候选物的权利[304][306][307] 公司运营现状及前景 - 公司运营历史有限，未成功完成任何药物候选物的后期临床试验，未从产品销售获得收入或利润，未来也不一定能获批或实现盈利[308] 产品临床试验风险 - 瑞普替尼1期试验观察到包括疾病控制率、客观缓解率（最佳缓解）和无进展生存期等令人鼓舞的初步疗效结果，但该试验主要目的并非证明疗效，评估结果可能无法预测后续试验结果[314][316] - 公司在瑞普替尼1期试验的剂量递增阶段未观察到最大耐受剂量，FDA称在1期试验完成前启动3期试验且剂量反应信息有限可能使开发计划面临风险[316] - 公司计划在未来临床试验中使用伴随诊断，若无法获得合适的伴随诊断，创建或获取过程耗时且成本高[321] - 公司打算改变瑞普替尼临床供应的制造工艺，需证明新工艺生产的药物与现有临床试验用药具有可比性和生物等效性，否则商业化可能延迟或受限[323] - 瑞普替尼1期试验中，临床现场评估的成像数据与中央审查结果存在差异，3期试验数据也将进行中央审查，结果可能不如1期试验[322] - 公司瑞普替尼1期试验中大部分GIST患者为四线或更后线患者，二线患者招募有限，目前正在二线GIST患者中开展第二个3期试验，招募难度难以预测[326] - 若候选药物在开发过程中出现严重不良事件或不可接受的副作用，公司可能需要放弃或限制其开发[328] - 临床研究或试验延迟会增加产品开发成本，缩短独家商业化期限，使竞争对手抢先推出产品，损害公司业务和经营业绩[319][320] 伴随诊断测试风险 - 公司开发伴随诊断测试面临科学、技术、监管和后勤等挑战，若失败或延迟，药物候选产品开发、获批及商业潜力实现将受影响[330] 公司资源分配风险 - 公司资源有限，资源分配决策可能导致错过更具商业潜力的药物候选产品或适应症，研发投入可能无商业可行产品产出[332][333] 新药物候选产品研发风险 - 公司发现新药物候选产品的努力可能不成功，研究项目可能因方法、副作用、疗效等原因无法产生临床开发的药物候选产品[334] 产品市场机会风险 - 公司药物候选产品目标患者群体的发病率和患病率未精确确定，市场机会可能小于估计，影响收入和盈利[336] 产品市场认可风险 - 即使药物候选产品获批，也可能因疗效、副作用、价格等因素无法获得市场足够认可，难以产生显著收入和盈利[340] 销售和营销风险 - 公司无销售和营销基础设施，自建需承担成本和风险，与第三方合作可能降低收入和盈利，且合作可能不成功[341][343][346] 市场竞争风险 - 公司面临来自全球制药和生物技术公司的激烈竞争，对手可能先于公司开发和商业化产品，且资源更丰富[347][352] - 若竞争对手开发出更优产品，公司商业机会可能减少或消除，且可能受仿制药影响[351] 产品定价及报销风险 - 药物获批后可能面临不利的定价法规、第三方报销政策或医疗改革举措，影响商业推广和收入[353] - 公司药物候选产品商业化成功部分取决于政府和第三方支付方的覆盖和报销情况，当前行业趋势是控制成本，可能限制报销[354] - 公司药物候选产品商业化可能面临报销难题，报销情况会影响产品需求和价格，获取和维持足够报销可能困难[356] 产品责任险情况 - 公司目前持有产品责任险总额为1000万美元，每次事故赔偿限额为1000万美元[359] 产品责任诉讼风险 - 产品责任诉讼可能使公司承担巨额赔偿并限制产品商业化，可能导致需求下降、声誉受损等后果[358] 第三方合作风险 - 公司与第三方合作开发和商业化药物候选产品，若合作不成功，可能无法实现市场潜力，合作存在多种风险[361][362] - 公司在寻找合适合作伙伴时面临激烈竞争，可能无法及时、按可接受条款达成合作，影响产品开发和商业化[364][366] - 公司依赖第三方进行临床试验，若第三方表现不佳，可能导致试验延迟，无法获得营销批准和成功商业化[367][370] - 公司依靠第三方制造药物候选产品，存在供应不足、成本质量问题等风险，可能影响开发和商业化[371] - 公司与第三方制造商合作存在多种风险，如违约、运营中断、信息泄露等，可能影响产品供应和业务[372] 制造设施竞争风险 - 公司药物候选产品和产品可能与其他产品竞争制造设施，可能无法优先获得或根本无法获得使用权限[376] 专利保护风险 - 若公司无法获得和维持足够的专利保护，第三方可能开发和商业化类似产品，影响公司成功商业化药物候选产品的能力[380] - 专利申请和审批过程昂贵、耗时且复杂，公司可能无法以合理成本及时提交和处理所有必要或理想的专利申请[382] - 生物技术和制药公司的专利地位高度不确定，美国和许多外国司法管辖区在生物技术和制药专利的权利要求范围方面没有一致政策[383] - 2013年3月16日前美国实行“先发明制”，之后实行“先申请制”，公司无法确定是否是首个提交或发明相关专利申请的[384] - 专利的授予并不意味着其发明权、范围、有效性或可执行性是确定的，公司的专利或待决专利申请可能会在国内外的法院或专利局受到挑战[385] - 新药候选物的开发、测试和监管审查所需时间长，公司保护这些药物候选物的专利可能在其商业化之前或之后不久到期[386] - 美国《莱希 - 史密斯美国发明法案》于2011年9月签署成为法律，该法案使公司更难获得专利保护，并增加了专利申请和执行的不确定性和成本，其“先申请制”条款于2013年3月16日生效[392] - 公司可能卷入保护或执行专利或其他知识产权的诉讼或行政纠纷，这可能昂贵、耗时且不成功[394] - 第三方可能在美国行政机构或类似外国当局提出专利无效或不可执行的主张，这可能导致公司失去部分或全部专利保护[397] - 在全球范围内提交、起诉和捍卫与药物候选物相关的专利成本过高，外国法律对公司权利的保护程度可能不如美国[398] - 外国知识产权法律的不可预见变化可能会对公司保护和执行知识产权的能力产生不利影响，一些国家的法律对知识产权的保护程度不如美国和欧洲[399] 专利期限延长规定 - 美国Hatch - Waxman修正案允许专利期限在正常到期后最多延长5年，且延长后的剩余期限从产品批准日期起总计不超过14年[410] 侵犯知识产权风险 - 公司可能因侵犯第三方知识产权被要求支付高额赔偿，包括三倍损害赔偿和律师费[403][407] 知识产权纠纷风险 - 公司员工或顾问可能因之前的工作协议引发知识产权纠纷，若败诉可能失去知识产权、人员或支付赔偿[408] 专利保护减少或取消风险 - 公司专利可能因未遵守程序、文件、费用支付等要求而被减少或取消保护[413] 商业秘密保护风险 - 公司依赖商业秘密保护技术，但协议可能不足以防止泄露，若秘密被竞争对手获取，业务将受损害[414][416] 协议违约及解释风险 - 公司若违反许可、合作等协议，可能需支付赔偿并失去开发和保护药物候选物所需的知识产权[417][418] - 公司许可协议可能存在解释分歧，解决分歧可能缩小权利范围或增加义务，影响业务[419] 许可技术专利风险 - 公司可能无法控制所获许可技术的专利申请和维护，若许可方未能妥善处理，公司权利可能受影响[420][421] - 公司获得的许可专利权利可能受联合所有者间协议影响，若联合所有者违约，公司权利可能受损[422] 产品特许权使用费风险 - 公司未来产品的特许权使用费可能很高，即便产品成功商业化，也可能无法实现或维持盈利[422] 第三方知识产权获取风险 - 公司若无法获取或维持第三方知识产权，可能放弃相关项目或药物研发，影响业务和财务状况[423] 产品营销批准风险 - 公司未获得任何药物候选产品的营销批准，获批过程昂贵、耗时且不确定，可能影响创收[426] 孤儿药认定及市场独占期 - 美国和欧洲部分地区，罕见病患者少于20万的药物可申请孤儿药认定，获批后美国有7年、欧洲有10年市场独占期[429][430] 快速通道认定风险 - 公司计划为部分药物候选产品申请快速通道认定，但获批无保证，且不一定加快开发或审批流程[432] 突破性疗法认定风险 - 公司可能为部分药物候选产品申请突破性疗法认定，获批也不一定加快开发或审批流程，不保证最终获批[433][435] 产品国际获批风险 - 公司产品在美国获批不保证在其他国家获批，在欧盟等地区需单独获批并遵守不同法规[436] 获批后监管风险 - 即使药物候选产品获批，后续监管要求可能限制生产和营销，合规成本或影响运营和财务状况[437][438] - 获批药物需遵守上市后要求，违规可能面临多种处罚，包括产品退市[440][441] - 公司或未来合作伙伴不遵守监管要求，如安全监测、儿科产品开发、个人信息保护等，会导致重大财务处罚[442] 知识产权保护局限性 - 知识产权保护有局限性，可能无法充分保护公司业务或维持竞争优势[424] 数据保护违规风险 - 违反欧盟《通用数据保护条例》（GDPR）可能面临最高2000万欧元或全球营收4%的罚款，谷歌曾因违反该条例被法国监管机构罚款近5700万美元[446] 医疗法案相关事件 - 2018年美国联邦巡回上诉法院裁定，联邦政府无需向第三方支付方支付超120亿美元的《平价医疗法案》（ACA）风险走廊款项[454] - 《医疗保险处方药、改进和现代化法案》（MMA）改变了医疗保险对药品的覆盖和支付方式，可能降低公司获批产品的覆盖范围和价格，私人支付方通常会参照医保政策[449] - 《平价医疗法案》（ACA）对公司潜在药品候选产品有多项规定，包括对特定品牌处方药和生物制品征收年费、提高医疗补助药品回扣计划的法定最低回扣等[452] - 2019年1月1日起，ACA的个人强制保险条款被取消；2018年12月14日，德州地方法院法官裁定ACA其余条款无效，但判决暂缓执行[453] - 2017年1月20日和10月13日，特朗普签署行政命令，分别延迟ACA部分条款实施和终止成本分摊补贴[454] - 2018年1月22日，特朗普签署持续决议，延迟实施ACA规定的部分费用；《两党预算法案》（BBA）于2019年1月1日起填补多数医保药品计划的覆盖缺口[456] 药品价格控制措施 - 美国政府、州立法机构和外国政府对实施成本控制计划表现出浓厚兴趣，特朗普政府2019财年预算提案包含进一步的药品价格控制措施[459] - 2018年9月，CMS宣布自2019年1月1日起允许医保优势计划对B部分药品使用阶梯疗法；10月，CMS提议新规则，要求特定处方药和生物制品的电视广告包含批发采购成本[459] - 美国各州在控制药品和生物制品定价方面愈发积极，通过立法和实施监管措施，包括价格或患者报销限制、折扣等[461] 税收政策变化 - 2017年12月22日签署的《减税与就业法案》将企业税率从35%降至21%，利息费用税收扣除限制为调整后应税收入的30%，净营业亏损扣除限制为年度应税收入的80%，取消净营业亏损结转[463] - 根据《国内税收法》第382和383条，若公司三年内股权价值变化超过50%，使用变更前净营业亏损结转和其他税收属性来抵消变更后应税收入的能力可能受限[464] - 2017年12月31日后产生的净营业亏损不受到期限制[464] 公司管理层变动 - 公司总裁兼首席执行官Michael D. Taylor于2019年3月18日退休，未来运营很大程度依赖新总裁Steven Hoerter[479] 关键人员情况 - 公司创始人兼首席科学官Daniel L. Flynn在激酶开关控制抑制剂方面有研究专长，公司为其购买“关键人物”保险[479] 人员招募和留住风险 - 招募和留住合格的科学、临床、制造、销售和营销人员对公司成功至关重要，行业竞争激烈，公司可能无法按可接受条款招聘和留住关键人员[480] 公司业务扩张情况及风险 - 公司预计员工数量和业务范围将显著增长，尤其在药物开发、制造、监管事务以及销售、营销和分销领域[482] - 由于财务资源有限和管理团队经验不足，公司可能无法有效管理业务扩张或招募和培训额外合格人员[482] - 业务扩张可能导致重大成本，并分散管理和业务发展资源，无法管理增长可能会延迟或阻止业务计划执行或扰乱运营[482] 顾问合作风险 - 公司依赖顾问和顾问协助制定研发和商业化战略，但他们可能受其他雇主雇佣或有其他合同承诺，限制对公司的可用性[480]