财务表现与资金状况 - 截至2019年12月31日，公司累计亏损达2.584亿美元[171] - 公司拥有联邦和州净经营亏损结转额1.94亿美元，研发税收抵免结转额910万美元，孤儿药税收抵免结转额2610万美元[187] - 公司现金及等价物预计可支撑运营至2022年[178] - 公司尚未产生任何收入(2019年及2018年)[166] - 净经营亏损结转额若未使用将从2026年开始到期[187] - 公司目前无药物销售收入，且未来数年可能持续无收入[191] 产品管线与临床进展 - Uproleselan在动物研究中与化疗联用显著降低肿瘤负荷并提高生存率[18] - GMI-1687皮下注射剂量比Uproleselan低约1000倍但活性相当[22] - GMI-1359获FDA孤儿药认定用于治疗美国每年约900例的骨肉瘤青少年患者[23] - GMI-1359一期b试验针对HR+乳腺癌骨转移患者于2020年1月完成首例给药[23][31] - 公司专有糖模拟物化合物库针对多种生物过程设计[37] - 新型E-selectin拮抗剂GMI-1687在动物模型中活性比uproleselan高约1000倍[53] - uproleselan的II期试验剂量为10 mg/kg联合标准化疗[55] - GMI-1359同时靶向E-选择素和CXCR4，临床前研究显示可抑制骨转移前列腺癌和骨肉瘤进展[65][67] - GMI-1359获FDA孤儿药和罕见儿科疾病认定，用于治疗骨肉瘤（美国年影响约900名青少年）[68] - 公司正在进行uproleselan的3期临床试验，针对能够耐受挽救化疗的AML患者[90] - 公司仅有2种候选药物处于临床试验阶段（uproleselan和GMI-1359），其余候选药物均处于临床前开发阶段[191] - 预计uproleselan的III期临床试验患者招募将于2021年下半年完成[196] 临床数据结果 - 公司E-selectin拮抗剂uproleselan在复发/难治性AML患者中的完全缓解率（CR/CRi）达41%，中位总生存期（OS）为8.8个月[56] - 新诊断AML队列中CR/CRi率为72%，中位总生存期为12.6个月，EFS为9.2个月，56%（5/9）患者达到可测量残留病灶阴性[62] - E-选择素配体表达≥10%的R/R患者经uproleselan治疗后生存期显著延长（p<0.01）[62] - 与历史对照组EFS（2.0-6.5个月）相比，uproleselan治疗的EFS（9.2个月）更具优势[62] 临床试验设计 - 复发/难治性AML三期临床试验计划招募约380名患者[31] - 与NCI合作开展针对老年初治AML患者的临床试验计划中期分析基于前250名患者无事件生存率[31] - 公司针对复发/难治性AML的III期试验计划纳入约380名患者[59] - 与NCI合作的AML试验计划在首批250名患者入组后进行中期分析[61] 合作与授权协议 - 与Apollomics达成大中华区独家授权协议涵盖Uproleselan和GMI-1687[31] - 与Apollomics就uproleselan和GMI-1687达成合作，公司获得900万美元首付款及最高1.8亿美元里程碑付款[72] - Apollomics负责大中华区临床开发和商业化，公司保留全球其他地区权利[72][84] - 与Apollomics的许可协议包含开发、监管和商业里程碑及销售分成条款[174] - 公司两款候选药物(uproleselan和GMI-1687)依赖Apollomics在大中华区的开发进展[175] 监管与审批进展 - Uproleselan获FDA突破性疗法认定用于复发/难治性AML治疗[17] - 辉瑞于2020年4月终止Rivipansel许可协议后全球权利回归公司[28][29] - FDA新药审批流程包括临床前研究、IND提交、三期临床试验和NDA提交，整个过程需要大量时间和财务资源[96][102][106] - IND提交后自动生效时间为30天，除非FDA提出安全问题[100] - 特殊方案评估(SPA)要求FDA在45天内对3期试验方案设计完成评估[104] - NDA审查需遵循PDUFA时限要求，并可能需提交REMS风险管控策略[106][108] - FDA新药审批可能持续数年时间，且不保证最终获得批准[112] - FDA优先审评目标周期为6个月，标准审评周期为10个月[116] - 优先审评周期从备案日期起算，比提交日期通常延长约2个月[116] - 加速批准可能要求上市后研究验证临床效益[118] 知识产权保护 - Uproleselan专利保护期至2032-2033年，后续专利最长可延至2040年[74] - GMI-1359专利保护期至2036年，后续专利最长可延至2040年[74] - 新化学实体可获得5年数据独占期阻止仿制药申请[157] - 新临床研究可获得3年市场独占期覆盖新适应症和剂型[158] - 孤儿药获得首个批准后享有7年市场独占期[160] - 儿科独占权可为现有监管独占期增加6个月保护期[161][162] 市场竞争环境 - 存在多种已获FDA批准的AML竞争疗法，包括诺华的RYDAPT、Celgene的IDHIFA、Jazz的VYXEOS、辉瑞的MYLOTARG、Agios的TIBSOVO和安斯泰来的XOSPATA[91] - 辉瑞的DAURISMO与低剂量阿糖胞苷联用，治疗≥75岁或患有合并症的新诊断AML成人患者[97] - 艾伯维/基因泰克的VENCLEXTA与阿扎胞苷、地西他滨或低剂量阿糖胞苷联用，治疗75岁以上或无法使用标准化疗的新诊断AML成人患者[97] - 存在多个直接竞争产品，包括赛诺菲的Mozobil、百时美施贵宝的BMS-936564、NOXXON的NOX-A12、礼来的LY2510924和BioLine RX的BL-8040等CXCR4拮抗剂[93] - 比较效果研究可能显示竞品优势从而影响公司产品销售[142][144] 医疗市场与疾病背景 - AML患者（2009-2015年）五年相对生存率为28.3%[45] - 2019年美国新诊断AML病例约21,450例，死亡病例约10,920例[44] - AML诊断中位年龄为68岁，60岁以上患者中位总生存期为9个月[45] - 历史对照组中复发/难治性AML患者中位总生存期约5.2-5.4个月[58] 合规与法律风险 - 违反反回扣法可能导致民事罚款及被排除在联邦医保计划之外[130][136] - HIPAA违规可能面临民事和刑事处罚，并赋予州检察长新的执法权[133] - 违反虚假申报法可能导致三倍损害赔偿加民事罚款[132] - 违反FDA营销规定可能导致产品召回或完全撤市[130] - 公司可能被要求签订企业诚信协议解决违规指控[136] - 违反PDMA及州法律可能限制处方药样品分发[127] - 医师阳光法案要求每年报告向医生和教学医院的支付信息[134] 医保与支付环境 - 第三方支付方对医疗产品覆盖施加更多限制且报销水平低于平均批发价格[140] - 公司需进行昂贵的药物经济学研究以证明产品医疗必要性和成本效益但可能不被认可[140] - 联邦和州政府报销处方药费率通常低于平均批发价格[140] - PPACA法案规定品牌药和生物制剂制造商需支付年度不可抵扣费用[144] - 医疗补助药品回扣计划中制造商必须支付更高比例的回扣[144] - 医疗保险支付自2013年起每年削减最高2%持续至2029年[150] 运营与人力资源 - 截至2019年12月31日，公司共有57名全职员工[164] - 所有长期资产位于美国[166] - 公司无自建生产基地，依赖第三方生产临床及商业化药物[82] - 无自建生产设施或人员[212] - 资源有限导致可能错失更具商业潜力的候选药物开发机会[200] 研发与生产风险 - 临床前和临床开发存在高风险，可能导致开发延迟或成本增加（具体未量化）[193][195] - 患者招募延迟可能显著增加开发成本并影响公司估值[198] - 依赖第三方合同研究组织（CRO）进行uproleselan和GMI-1359的临床试验[207] - 候选药物若出现严重副作用可能导致开发终止或适用人群范围缩小[199] - 第三方合作方（如CRO）表现不佳可能导致监管批准延迟[209] - 公司依赖第三方进行药物候选品的临床前和临床测试及商业化生产[211][213] - 第三方依赖可能导致药物候选品数量不足或成本过高[211][213] - 第三方合作涉及商业供应生产[214] - 可能无法以可接受条款达成第三方生产协议[214] - 第三方生产风险包括成本控制及质量风险[213] 协议终止与供应链风险 - 2020年2月辉瑞终止rivipansel许可协议，导致公司失去潜在里程碑付款和销售分成[205] - 利维潘塞（rivipansel）生产责任在协议终止生效日一周年前仍由辉瑞承担[212] - 供应链中断风险包括疫情等不可预见事件（如冠状病毒影响中国及全球）[213]