临床试验结果 - C - 144 - 01试验中66例转移性黑色素瘤患者使用lifileucel治疗，客观缓解率（ORR）为36%，疾病控制率（DCR）为80%，患者平均接受过3.3种前期治疗[18] - C - 145 - 04试验中27例转移性宫颈癌患者使用LN - 145治疗，ORR为44%，DCR为85%，患者平均接受过2.4种前期治疗[19] - C - 145 - 03试验中13例患者初步数据显示ORR为31%，缓解持续时间（DOR）为2.8至7.6个月[22] - 公司C - 144 - 01试验队列2的66例转移性黑色素瘤患者使用lifileucel治疗，客观缓解率（ORR）为36%，疾病控制率（DCR）为80%，患者平均接受过3.3种前期治疗[49] - 公司C - 145 - 04试验的27例转移性宫颈癌患者使用LN - 145治疗，ORR为44%，DCR为85%，患者平均接受过2.4种前期治疗[52][53] - C - 145 - 03试验中13名患者初步数据显示客观缓解率为31%，缓解持续时间为2.8至7.6个月[57] - 历史数据显示，超50%的转移性黑色素瘤患者接受TIL治疗有客观反应，约22 - 24%的患者有完全反应[75] - 一项101名患者的2期临床试验中，54%的患者接受TIL治疗有客观反应，24%的患者完全缓解，96%的完全缓解患者在治疗后30至47个月仍有持续反应[76] - 18名接受HPV - TIL治疗的宫颈癌患者中，2人完全缓解且持续53和67个月，3人有三个月的部分缓解[80] - 2019年Idera Pharmaceuticals的IMO - 2125与伊匹单抗联用在49名曾接受抗PD - 1治疗的黑色素瘤患者中客观缓解率为18%[121] - Checkmate Pharmaceuticals的CMP - 001与帕博利珠单抗联用在82名曾接受抗PD - 1治疗的患者中初步客观缓解率为25%[121] 临床试验计划 - C - 145 - 04临床试验样本量扩大至138名患者，计划2020年年中完成队列1入组，年底提交生物制品许可申请（BLA）[21] - IOV - COM - 202试验由四个队列组成，计划最多招募48名患者[23] - IOV - CLL - 01试验预计招募约70名复发或难治性慢性淋巴细胞白血病或小淋巴细胞白血病患者[24] - 公司C - 144 - 01试验新增队列4，纳入75例患者，预计2020年末向FDA提交包含队列4结果的生物制品许可申请（BLA）[50] - C - 145 - 04临床试验样本量扩大至138名患者[55] - C - 145 - 03试验目标样本量为55名患者[57] - IOV - COM - 202试验共四个队列，最多招募48名患者，其中队列1预计招募75名患者[59] - IOV - 2001的新药研究申请获FDA批准，IOV - CLL - 01试验预计招募约70名患者[62] 制造工艺相关 - 公司拥有10项与第二代（Gen 2）制造工艺相关的美国专利[29] - 公司开发了比Gen 2更短的第三代（Gen 3）制造工艺，并用于头颈部癌症的C - 145 - 03试验[28] - 公司2018年第二代TIL制造工艺Gen 2将制造时间从5 - 6周缩短至22天[35] - 第一代TIL制造流程需5 - 6周，第二代缩短至22天，第三代比第二代更短[83] - 公司专利组合包括9项与第二代TIL制造流程相关的美国专利[99] 合作与许可协议 - 2018年与MD安德森癌症中心合作开展两项2期试验[26] - 与耶鲁大学合作开展使用LN - 145治疗转移性三阴性乳腺癌（TNBC）的临床试验[31] - 公司2020年1月获诺华许可开发和商业化抗体细胞因子植入蛋白IOV - 3001，需支付前期款项、低个位数里程碑款项，诺华有权获得低至中个位数特许权使用费[32] - 2014年6月28日与莫菲特签订首份许可协议，支付0.1百万美元前期许可费，专利发行费待首份美国专利发布时支付，里程碑许可费、净销售额低个位数百分比特许权使用费等按约定支付[109][110] - 2018年5月7日与莫菲特签订第二份许可协议，2018年支付0.1百万美元前期许可费，每年支付许可维护费，每个有首次销售的适应症每年最高支付0.4百万美元商业使用费用[111][112] - 2016年9月14日与PolyBioCept签订许可协议，2019年6月13日终止该协议[113] - 2017年4月与MDACC签订战略联盟协议，提供不超过约14.2百万美元资金，2017年5月预付1.4百万美元[114] - 2015年12月与MedImmune签订合作协议，2019年4月1日终止该协议[115] - 2016年11月与药明签订三年制造和服务协议，两个专用制造套件工作说明期限分别至2020年5月和2021年6月[116] - 2018年6月与Cellectis开展临床前研究合作，2020年1月签订许可协议[117] 疾病数据统计 - 2019年美国约96000人被诊断为黑色素瘤，约7230人死于黑色素瘤[45] - 2019年美国约13000名女性被诊断为宫颈癌，约4300人死于宫颈癌[51] - 2019年美国约53000人被诊断为头颈相关癌症，约11000人死于头颈相关癌症[56] - 2019年美国约228000人被诊断为肺癌和支气管癌，约143000人死于这些癌症[58] - 2019年美国每年约96000人被诊断为黑色素瘤，约7230人死亡；约13000名女性被诊断为宫颈癌，约4300人死于宫颈癌[96] 制造相关安排 - 公司2019年开始建设自己的制造工厂[39] - 公司与MaSTherCell的细胞治疗制造工作声明将于2020年终止[40] - 公司与Moffitt的制造协议延长至2025年3月[42] - 与WuXi的两份专用制造套件季度固定费用为120万 - 270万美元，期限分别至2020年5月和2021年6月[87] 产品指定与排他权 - 2015年lifileucel获美国孤儿药指定，获批后有7年市场独占期[91] - 2018年LN - 145获FDA孤儿药指定，用于治疗直径大于2厘米的宫颈癌[92] - 2017年lifileucel获FDA快速通道指定，用于治疗晚期黑色素瘤[93] - 2018年lifileucel获FDA再生医学先进疗法指定，用于治疗转移性黑色素瘤[94] - 2015年公司的lifileucel在美国获治疗IIB - IV期恶性黑色素瘤的孤儿药认定[159] - 2017年8月FDA授予lifileucel治疗晚期转移性黑色素瘤快速通道认定[158] - 2018年公司的LN - 145获FDA治疗直径大于2cm宫颈癌的孤儿药认定[160] - 2018年10月lifileucel获转移性黑色素瘤的RMAT认定[158] - 2019年FDA授予LN - 145治疗转移性宫颈癌快速通道认定和突破性疗法认定[158] - 获孤儿药认定产品若首次获批特定活性成分用于指定疾病，有7年孤儿药排他权[162] - 获批产品可获12年参考产品排他权，FDA在获批后4年内不接受生物类似药申请[164] - 若提交符合FDA要求的儿科数据，产品现有监管排他期可延长6个月[168] - 获批生物制品可能获最长5年的美国专利期限恢复，总专利寿命自获批日起不超14年[169] FDA审批流程 - 公司产品候选药物在美国上市前需向FDA提交IND，IND在FDA收到30天后自动生效，除非FDA提出担忧或问题[130] - 临床研究通常分三个连续阶段，FDA通常要求两项3期研究以批准产品[135][136] - 提交生物制品许可申请（BLA）需向FDA支付大量用户费用，获批后每年还需支付计划费用，费用通常逐年增加，特定情况下可获豁免[143][144] - FDA收到BLA后60天内决定是否受理申请进行审查，受理后开始深入实质性审查[145] - 若申请与严重或危及生命的适应症相关且获批产品能显著改善安全性和有效性，FDA目标是在受理申请后6个月内完成审查，否则为10个月，若需额外信息或澄清，审查过程常显著延长[146] - 开发新产品时，公司可请求特殊协议评估（SPA），与FDA就3期临床试验方案设计和分析达成协议，但SPA协议不保证产品获批[140] - 根据《儿科研究公平法案》（PREA），BLA或其补充文件需包含评估产品在相关儿科亚人群中安全性和有效性的数据，FDA可批准延期提交或豁免部分儿科数据要求，孤儿产品可豁免[141] - FDA可能要求提交风险评估和缓解策略（REMS），获批后若发现新安全信息也可能要求提交，且需定期评估[142] - 若FDA认为申请、制造过程或设施不可接受，会在完整回复信（CRL）中列出缺陷并常要求额外测试、研究、修改或信息，申请人可重新提交、撤回申请或请求听证[149] - 若FDA认为BLA可批准，会发布批准信，但可能限制产品批准适应症、要求添加标签说明、进行上市后研究或实施其他条件[150] - 公司可根据特定标准，为产品申请快速通道指定以加速FDA审查和批准[152] 法规与监管要求 - 2018年11月27日起，药品供应链需提供产品标识符信息[173] - 公司销售、推广等活动受美国众多监管和执法机构监管，需遵守联邦反回扣法、反海外腐败法等多项法律[178] - 联邦反回扣法禁止为诱导购买医保报销项目而给予报酬，意图标准被ACA修订更严格，违反该法可能构成虚假索赔[179][182] - 虚假索赔法使故意提交虚假索赔者担责，修改后索赔范围扩大，违规可致高额罚款和三倍赔偿[184] - 反海外腐败法禁止公司向外国官员等不当付款，违规会受刑事和民事处罚[185] - 药品制造商需向CMS提交定价信息，BLA和NDA药品有通胀惩罚，违反价格报告要求可能承担FCA责任[186][188] - 退伍军人医疗保健法要求制造商与VA签订合同并报告价格，参与医疗补助计划的制造商需提供折扣[188][189] - 健康保险流通与责任法案禁止欺诈医保福利计划等行为，ACA修订了部分犯罪法规的意图要求[190] - HIPAA和HITECH对健康信息隐私、安全和传输有要求，OCR加强合规审计和执法，近期有超500万美元的罚款[191] - 联邦医师支付透明度要求（阳光法案）要求药品制造商报告向医师等的付款和利益情况，未提交信息最高可罚115万美元/年[193][195] - 公司产品在外国销售可能需遵守当地类似法律，如上市后要求、反欺诈和滥用法律等[197] 医疗政策影响 - 自2013财年起，Medicare向医疗服务提供商的付款每年最多削减2%，该政策将持续至2025年，除非国会采取额外行动[210] - 2013年1月，《2012年美国纳税人救济法案》进一步削减了Medicare向包括医院和癌症治疗中心在内的多个医疗服务提供商的付款，并将政府追回对医疗服务提供商多付款项的诉讼时效从三年延长至五年[210] - 2017年，CMS颁布规则，将Medicare B部分对医院通过340B计划购买药品的报销减少30%[210] 公司人员情况 - 截至2019年12月31日，公司有148名员工，其中112人从事研发活动，36人从事一般和行政支持活动[215] 市场与报销相关 - 公司产品销售很大程度依赖第三方支付方的覆盖和报销，但第三方支付方对药品价格和成本效益审查日益严格，新产品报销状态存在不确定性[200] - 公司若违反健康监管法律或其他政府法律法规，可能面临民事、行政和刑事处罚、罚款、业务缩减或重组等后果[199] - 美国和一些外国司法管辖区正在考虑或已颁布医疗改革立法和监管提案，可能影响公司产品盈利销售[209] - 政府和第三方支付方对药品定价施加压力，公司可能需进行昂贵的药物经济学研究以证明产品的医疗必要性和成本效益[204][206] - 公司产品若在国外开发或销售，需遵守各种外国法规，不同国家的审批流程、临床试验要求、产品许可、定价和报销规定差异很大[213] - 实现有利的CMS覆盖和报销通常是新产品成功推出的重要门槛，因为Medicare和Medicaid可能占市场很大份额，且私人支付方常参考政府支付方的决定[205]