公司基本信息 - 公司是临床阶段生物制药公司，专注眼科疾病治疗，获LO2A药物相关权利[20] - 公司是临床阶段生物制药公司，专注眼科疾病治疗，已获得LO2A的某些许可权[206] 公司股权交易与结构变化 - 2011年11月21日完成反向合并交易，交易完成后公司共发行435,053股普通股，Can - Fite约占82% [29][31] - 2017年10月10日股东大会批准将普通股授权股数从1亿增加到5亿，公司名称从“OphthaliX, Inc.”改为“Wize Pharma, Inc.”[33] - 2017年11月16日完成与Wize Israel的合并，合并前公司是壳公司，合并后不再是壳公司[35] - 合并时Wize Israel每股普通股转换为4.1445791236989股公司普通股，共向Wize Israel前股东发行3,915,469股公司普通股，合并后原股东持股435,053股，占10%，Wize Israel前股东持股3,915,469股，占90% [36][37] - 若可转换贷款、投资权、认股权证和期权全部行使，原股东和期权持有人持股439,949股，占比降至约5.4%，Wize Israel前股东等合计持股7,750,651股，占约94.6% [37] - 2019年2月7日与Cannabics达成合资协议，3月1日生效，双方各持合资公司50%股份，公司向Cannabics发行900,000股普通股，Cannabics向公司发行2,263,944股普通股[27] - 2018年3月5日，公司进行反向股票分割[41] 公司融资情况 - 2016年可转换贷款本金531,067美元，转换价格0.9768美元；2017年可转换贷款本金822,144美元，转换价格1.1112美元[36] - 2015年4月至2017年8月，公司通过一系列股权和债务融资，共筹集约1260万新谢克尔（约370万美元）[45] 市场规模与疾病数据 - 2016年，全球8大主要市场干眼病综合征（DES）药物销售额约22亿美元，美国贡献其中79.6%，预计到2026年将增长至56亿美元[49] - 上海一项社区研究报告显示，60岁以上患者中，4%患有LIPCOF 3级结膜松弛症（CCH），16%患有LIPCOF 2级CCH[54] - 欧盟约20%的人口年龄超过65岁，推测欧盟总人口中，0.8%患有LIPCOF 3级CCH，3.2%患有LIPCOF 2级CCH[54] - DES在人群中的发病率为5.5% - 33.7%，推测CCH导致的DES约占所有DES病例的三分之一[54] - 美国干燥综合征（Sjögren's）患者估计在250万至400万之间，预计到2024年，全球7大主要市场患者将达770万[56] - 2014年，全球干燥综合征药物销售额约11亿美元，预计到2024年将增长至22亿美元，复合年增长率为7.2%[57] - 全球DES市场中，三家主导公司占总收入的约82%，分别是诺华/爱尔康、艾尔建和参天[126] LO2A药物许可与分销协议 - 2015年5月1日，公司与Resdevco签订LO2A独家分销和许可协议[45] - LO2A许可协议初始期限为7年，至2022年5月到期，若无提前12个月终止通知则自动逐年续约[64] - Wize Israel需向Resdevco支付美国最低特许权使用费，2015年起3年累计40万美元已付清，2018 - 2021年每年预付15万美元，之后每年47.5万美元[62] - Wize Israel需向Resdevco支付以色列最低特许权使用费，当地销售开始时预付3万美元，2017年1月1日起逐年递增预付款，最高3.6万美元[62] - Wize Israel需向Resdevco支付乌克兰最低特许权使用费，2016年起逐年递增预付款，最高3万美元，目前暂不开展乌克兰业务[62] - 2017年1月5日、3月30日及5月底，Wize Israel应支付的15万美元款项多次延期，最终于7月初支付[63] - 2019年2月，Wize Israel与Resdevco约定2021年前每年支付15万美元，之后每年支付47.5万美元，获FDA眼药水批准后两年内支付65万美元[63] - 2016年8月，Resdevco授予Wize Israel购买LO2A所有权的选择权，需支付44万美元、未来销售特许权使用费并发行41,667股普通股认购权，该选择权于2016年12月31日到期[67] - 2017年9月6日，Resdevco授予Wize Israel在中国商业化LO2A的独家权利，若2018年9月6日前未签署分销协议则权利期限为1年，5月31日签署协议后不受此限制[69] - 2018年1月8日，Wize Israel与Resdevco签订谅解备忘录，获全球（部分国家除外）独家特许权许可，初始期限5年，自动续约5年[71] - 2017年11月3日，公司与中国经销商签订框架协议，待协商执行详细分销协议并获得中国必要监管批准后，中国经销商将成为LO2A在中国的独家经销商[122] - 2018年5月31日，公司与中国经销商签订独家分销协议，初始期限为5年，之后自动续期5年[123] - 公司与中国经销商签订框架协议，预计五年内最低采购额在2250万美元至3900万美元之间[122] LO2A药物特性与注册情况 - LO2A眼药水含0.015%透明质酸钠，高粘弹性使其在角膜表面保留4 - 6小时，已在德、瑞、匈、荷等国注册销售[72][77][80] - LO2A注册用于治疗CCH和干燥综合征干眼症患者需进行额外临床试验[81] - 2015年8月，LO2A获以色列卫生部批准，以“Eyecon®”品牌在以色列用作治疗DES的医疗制剂[121] - 2017年7月，公司收到以色列经销商的第一笔订单，金额不重要[121] LO2A药物临床试验情况 - 2016年8月开展多中心试验，62名患者完成治疗，49名可评估患者分析显示LO2A组与安慰剂组有统计学意义（P=0.0079），LO2A组和安慰剂组基线到3个月LGCS评分平均降低分别为-3.5和-1.6（P=0.0713）[25] - 2018年3月开展IV期研究，60名成年患者按1:1比例随机分组，评估LO2A对干燥综合征患者干眼症症状改善的安全性和有效性[26] - 1992年比利时安特卫普大学的I期研究中，6名健康志愿者单眼滴用LO2A，其在角膜表面停留时间显著长于安慰剂（p=0.048）[92] - 1992年意大利多莫斯索拉圣比亚焦医院的II期研究中，100名中重度DES患者随机分组，LO2A组4次/天给药降低评分更显著，96%患者耐受性良好，高于对照组的78%（p = 0.029）[93][94] - 1992年意大利佛罗伦萨大学的II期研究中，35名中重度DES患者交替使用LO2A和Lacrisol，LO2A治疗后客观干眼评分显著改善（p<0.001）[95][96] - 1992年意大利热那亚大学的II期研究中，23名中重度DES患者双眼分别使用LO2A和Lacrisol，30天后LO2A治疗的客观干眼评分在三项测试中显著低于Lacrisol[97][98] - 1992年意大利卡塔尼亚大学研究中，18名患者使用LO2A和含0.5%HPMC眼药水，11名（61.1%）用LO2A无不适，1名（5.6%）用HPMC无不适[100] - 1998年以色列耶路撒冷哈达萨大学医院研究，25名干眼症患者，15名治疗1周，10名治疗2周，LO2A患者满意度得分显著高于对照制剂（1周p=0.0003，2周p=0.0232）[101][102] - 1993年法国巴黎等多地研究，100名中重度DES患者随机分组，LO2A改善患者症状显著优于Gel - Larmes（p=0.024），LO2A组和Gel - Larmes组左右眼改善DES体征等效（右眼p=0.039，左眼p=0.00002）[103][104] - 2012 - 2013年匈牙利塞梅尔维斯大学研究，20名重度CCH患者使用LO2A 3个月，双眼LIPCOF程度从2.9±0.4降至右眼1.4±0.6、左眼1.4±0.7（p<0.001）[105][106] - 2016年匈牙利塞梅尔维斯大学研究，21名中度干眼症伴干燥综合征患者使用LO2A 3个月，LIPCOF评分降低、丽春红染色减少、主观症状缓解[108] - 2016年8月开始的以色列多中心试验，2018年3月26日完成62名患者招募，治疗3个月，主要疗效终点是3个月时丽丝胺绿结膜染色评分较基线变化[110] - 多中心试验综合成本估计为85万美元，截至2018年11月14日已完成62名患者治疗，49名可评估患者分析显示LO2A组与安慰剂组有统计学意义（P=0.0079），LO2A组和安慰剂组基线到3个月LGCS平均减少分别为-3.5和-1.6，有显著趋势（P=0.0713）[113] - 2018年2月获得计划中的IV期研究方案的机构审查委员会批准，将在以色列评估LO2A对60名干燥综合征DES患者症状改善的安全性和有效性[115] LO2A药物安全性试验情况 - 急性毒性试验中，5只雄性和5只雌性ICR小鼠口服1500mg/kg药物，LDLo > 1500mg/kg[88] - 亚急性毒性试验中，6只雄性和6只雌性新西兰白化兔眼部滴用LO2A 28天，未检测到异常[88] - 眼部耐受性试验中，9只雄性日本白色白化兔结膜囊应用15.7mg透明质酸钠，出现轻微可逆刺激[88] - 皮肤致敏试验中，40只雄性Hartley豚鼠诱导期皮内注射0.05ml（1.5%）药物，仅DNCB组有皮肤反应[88] - 体外致突变试验中，鼠伤寒沙门氏菌TA 98、100等菌株在62.5 - 1000μg/平板剂量下无抑菌和遗传毒性[90] LO2A药物专利情况 - LO2A治疗或缓解DES的美国专利（No. 5,106,615）已过期，公司将营销和商业重点转向CCH和Sjögren's [131] - LO2A治疗或缓解CCH的专利家族（国际专利申请公布号WO2012150583）相关专利将于2032年到期[132] - LO2A治疗或缓解非传染性疾病引起的眼部刺激（如Sjögren's）的临时专利申请（No. 62/467139）相关专利将于2038年到期[133] 公司监管与审批相关情况 - 美国FDA要求申请人在临床研究前完成广泛的临床前实验室测试等研究，IND申请提交后30天自动生效，除非FDA提出担忧[141][143] - 公司目前除以色列和Resdevco已销售LO2A的国家外，未获FDA或其他外国监管机构的产品销售批准[156] - 公司若寻求FDA批准新药上市，需提交包含化学、制造、临床等多方面信息的NDA，审批过程可能因多种原因延长，通常需数年[149][150] - 公司可申请“快速通道产品”“突破性疗法”“优先审评”等加速FDA审批的项目，但不能预测能否获批及获批影响[151][152] - 公司获FDA批准后可能需进行IV期临床试验，产品使用新适应症、修改等可能需提交新NDA或补充申请[153][155] - 公司新药上市后需进行监测、记录和报告等活动，产品修改、广告宣传等受监管[157][158] - 公司受医疗保健“欺诈和滥用”相关法律约束，违规指控可能对业务和股价产生重大不利影响[160][161] - 公司目前无欧盟国家的分销许可和权利，未来可能寻求欧盟监管批准[162] - 欧盟有集中程序、国家程序等药品上市授权程序，集中程序中EMA需在收到有效申请210天内给出CHMP意见，若意见否定申请人可申请60天内重新审查[163][164] - 国家程序适用于不在集中授权范围内且仅用于一个欧盟成员国的药品，审批时长一般为210天[165] - 互认程序中，参考成员国需在收到有效申请90天内准备更新评估报告，相关成员国需在收到文件90天内批准，总程序时间180天[166] - 分散程序中，参考成员国需在收到有效申请120天内准备草案文件，相关成员国需在收到文件90天内批准[167] - 若相关成员国反对授权，协调小组需在分歧沟通60天内达成协议，若未达成则提交EMA和CHMP，CHMP需在提交60天内给出意见[168] - 2005年10月30日前申请获得国家营销授权的产品，保护期为6年或10年；2005年11月20日前申请获得集中营销授权的产品，保护期为10年；之后申请的产品，统一保护期为10年，含8年研究数据保护和2年营销保护，可延长至11年[174] - 已使用物质需在欧盟系统使用10年以上才可能满足既定药用使用门槛[176] - 2008年7月26日后申请营销授权的产品，需包含符合儿科调查计划的研究结果，除非有豁免、延期或排除情况[178] - 进行儿科研究可获奖励，补充保护证书延长6个月，孤儿药市场独占期从10年延长至12年[178] - 授权后3年内未在授权成员国实际上市，或连续3年未在市场上，授权失效，集中程序授权同样适用[181] - 在以色列进行人体临床试验，需获得机构伦理委员会和总经理授权，多数情况需获得以色列卫生部授权[183] - 以色列卫生部采用与FDA和EMA对应的协议，利于以色列临床试验产品进入美欧市场[184] 公司财务数据关键指标变化 - 2018年12月31日止年度研发费用约69.4万美元，2017年12月31日止年度约45万美元[117] - 公司2018年和2017年净亏损分别约为328万美元和297万美元，2018年底累计亏损约为3010万美元[206] - 截至2018年12月31日，公司可转换贷款未偿还总额（本金和利息）为148万美元，其中Ridge、Rimon Gold和Fisher提供的本金分别为27万美元、80万美元和27万美元[