临床试验进展 - 公司正在以色列开展一项针对69名患有干燥综合征的成年干眼症患者的IV期研究，预计2020年第二季度公布topline结果[22] - 2018年11月多中心试验原计划招募62名患者，实际对49名患者分析，LO2A组和安慰剂组有统计学意义（P = 0.0079）[60][61] - 2018年11月多中心试验中，LO2A组和安慰剂组基线到3个月LGCS评分平均降低分别为 -3.5和 -1.6，有显著趋势（P = 0.0713）[61] - 2018年3月开始的IV期研究，60名患者按1:1随机分组，评估LO2A治疗DES的安全性和有效性[62] - 2016年8月公司启动多中心试验，截至2018年3月26日已招募62名计划患者，治疗时间为3个月[176] - 2017年10月26日，Wize Israel宣布终止单中心试验[176] - 2018年3月，公司在IV期研究中招募了第一名患者，目前资金不足以完成该研究[176] - 2017年10月24日公司终止单中心试验，原因是收集到的结果质量信息不足、患者招募率低于要求且退出率高于预期[185] 市场规模与销售预测 - 2016年，8大主要市场干眼症药物销售额约为22亿美元，美国贡献了其中的79.6%，预计到2026年将增长至56亿美元[29] - 预计到2024年，美国干燥综合征患者估计为250 - 400万人，全球7大主要市场估计高达770万人[37] - 2014年干燥综合征药物销售额约为11亿美元，预计到2024年将增长至22亿美元，复合年增长率为7.2%[38] 疾病发病率与患者情况 - 上海一项社区研究报告显示，60岁以上患者中，4%患有LIPCOF 3级结膜松弛症，16%患有LIPCOF 2级结膜松弛症；欧盟总人口中，0.8%患有LIPCOF 3级结膜松弛症，3.2%患有LIPCOF 2级结膜松弛症[34] - 干眼症发病率在人群中为5.5% - 33.7%，结膜松弛症导致的干眼症约占所有干眼症病例的三分之一[34] 许可协议相关 - 2015年5月，公司与Resdevco签订独家分销和许可协议，2016年8月将权利和义务转让给OcuWize[40] - LO2A许可协议初始期限为7年，至2022年5月到期，若未提前12个月通知终止，协议将自动逐年续签[42] - 公司若在2022年5月前终止LO2A许可协议，需提前180天通知Resdevco，并支付10万美元罚款[42] - 2017年9月6日，Resdevco授予公司在华商业化LO2A的独家权利，若2018年9月6日前未签署分销协议，权利有效期为1年[45] - 2019年和2020年，公司向Resdevco支付的特许权使用费从每年47.5万美元降至每年15万美元[48] - 公司需在收到FDA批准的两周年内，向Resdevco支付65万美元的一次性款项[48] - LO2A许可协议曾有以固定金额购买剩余所有地区的选择权，该选择权于2017年3月30日被取消[210] - 公司行使LO2A许可协议中的扩张权利需有足够现金资源，否则业务可能受影响[211] - 公司对LO2A的采购、营销、销售和分销依赖于LO2A许可协议的延续，若违约协议可能被终止，公司将失去相关权利[209] LO2A产品特性 - LO2A是含0.015%SH的人工泪液制剂，用于治疗眼科疾病[50] - LO2A眼药水含高分子量SH（150 - 165万Da），能在低浓度溶液中有效发挥作用[53] - LO2A眼药水在角膜表面的保留时间为4 - 6小时[54] 历史研究结果 - 1992年意大利研究中，LO2A组评价耐受性为“良好”及以上的患者比例为96%，高于对照组的78%（p = 0.029）[68][69] - 1992年多项研究对比LO2A与Lacrisol治疗干眼症，LO2A在改善干眼评分、减轻症状上更优，不良反应更少[71][72][73][74][75] - 1992年意大利卡塔尼亚大学研究显示，18名患者中11人（61.1%）使用LO2A无不适，而使用含0.5% HPMC眼药水仅1人（5.6%）无不适[77] - 1998年以色列研究表明，LO2A治疗1周和2周患者满意度得分显著高于对照制剂，玫瑰红染色显著减少[78][79] - 1993年法国多中心研究显示，LO2A改善患者症状优于Gel - Larmes，在改善干眼症体征上两者等效，LO2A耐受性更好，LO2A组10人（21.7%）、Gel - Larmes组17人（36.2%）出现不良反应[80][81] - 2012 - 2013年匈牙利II期研究，20名严重CCH患者使用LO2A 3个月后，双眼LIPCOF程度、牛津分级、OSDI评分显著降低，TFBUT显著增加，仅2人有眼睑油腻感[82][83] - 2016年匈牙利II期研究，21名中度干燥综合征相关干眼症患者使用LO2A 3个月，LIPCOF评分、丽丝胺绿染色降低，主观症状缓解，泪液分泌无变化[85] 生产与销售计划 - 公司认为生产LO2A的原材料广泛可得，与德国制造商达成生产协议，完成II期临床试验用药生产，待以色列获批并获订单后开始商业生产[88][89] - 公司计划与有营销能力的制药公司或分销商合作，在许可地区销售LO2A，部分国家注册需额外临床试验[90] - 公司考虑在美国仅将LO2A用于治疗干眼症，打算在获得额外资金后以Pre - IND方式与FDA沟通审批事宜[91] - 公司已与制药公司和经销商达成两份分销协议和一份框架协议，用于仅针对DES市场推广LO2A[193] 市场竞争情况 - 全球DES市场中三家主导公司占总收入约82%，分别是诺华/爱尔康、艾尔建和参天[94] - 公司面临来自大型制药和生物技术公司等的激烈竞争，对手研发和资金实力更强[195][196] 专利情况 - LO2A治疗或缓解DES的美国专利5,106,615已过期，公司目前聚焦CCH和Sjögren's市场[99] - LO2A治疗或缓解CCH受国际专利申请WO2012150583专利家族保护，对应专利2032年到期[100] - LO2A治疗或缓解非传染性疾病引起的眼部刺激受国际专利申请WO2018163151专利家族保护，对应专利2038年到期[101] - 公司的成功、竞争地位和未来收入部分取决于获取和利用知识产权的能力[212] - 覆盖LO2A的专利权利若不够广泛或到期，可能无法保护公司免受竞争对手侵害，如治疗或缓解DES的LO2A专利已到期[213] - 公司不能确定待决专利申请是否会获批，已获批专利可能被规避、挑战、宣告无效或不可执行、范围变窄[214] - LO2A许可协议下已获批专利的保护范围仅限于美国的CCH适应症[215] - 公司或Resdevco可能面临干扰程序、国外的异议程序等[215] - 他人可能获得阻止公司商业化LO2A的专利，或公司需支付高额费用或特许权使用费获得许可[217] 监管法规相关 - 美国FDA要求申请人在临床研究前完成广泛的临床前实验室测试等研究，IND申请提交后30天自动生效，除非FDA提出担忧[111][113] - 通常制造商进行的人体临床试验分三个阶段，各阶段目的不同，时间和费用不确定[117] - 若临床试验数据支持候选产品安全性和有效性，公司可向FDA提交NDA申请上市[118] - FDA对NDA审批有很大自由裁量权，审批过程可能因要求补充信息而延长，满足监管要求通常需数年[120] - 公司及其制造商、分销商等受环境、健康和安全法律法规约束，目前业务运营基本合规，预计环境成本和意外情况不会产生重大不利影响[104] - 公司运营在高度监管环境中，未遵守法规会导致严厉制裁，如产品召回、撤销批准等[105] - 公司目前除以色列和Resdevco已销售LO2A的国家外，未获FDA或其他外国监管机构的产品销售批准[127] - 公司可能为候选药物申请快速通道指定、加速批准、突破性疗法指定和优先审评，但无法预测是否获批及获批对FDA批准时间和可能性的影响[123] - 获得FDA批准后，公司可能需进行IV期临床试验并提供安全有效性数据，使用获批产品治疗其他适应症需单独获批[124] - 若FDA检查发现公司设施不符合规定，可能对公司采取民事、刑事或行政制裁及补救措施，包括暂停生产运营[125] - 药品只能按FDA批准的适应症和标签规定销售，药品有修改时可能需提交新的新药申请或补充申请[126] - 新产品获批后，公司需进行监测和记录活动，向监管机构提交报告，产品或标签修改、生产地点变更需获批准[128] - 处方药广告受联邦、州和外国法规监管，促销材料首次使用时需提交FDA，产品和样品分发需符合相关法案[129] - 公司受医疗保健“欺诈和滥用”相关法律约束，违反这些法律可能对股价、业务、运营结果和财务状况产生重大不利影响[131][132] - 公司目前无欧盟国家的分销许可或权利，未来可能寻求欧盟监管批准，欧盟有集中、国家、相互承认和分散四种药品上市授权程序[133][134] - 集中程序中，EMA需在收到有效申请后210天内给出CHMP意见，若意见为负，申请人可申请重新审查，CHMP需在60天内重新审查[135] 公司新兴成长型身份相关 - 公司作为新兴成长型公司，可享受特定的减少披露等要求，期限最长为五年，若满足特定条件则提前结束，如年度总收入达10.7亿美元以上等[157] - 若公司不再是新兴成长型公司，但仍符合较小报告公司定义，部分新兴成长型公司的豁免仍可用，如无需遵守萨班斯 - 奥克斯利法案第404(b)条的审计师鉴证要求等[158] 公司人员情况 - 公司目前有两名全职员工和一名兼职员工，还聘请了外部顾问[159] 财务数据关键指标变化 - 2019年研发费用约49.2万美元，2018年约69.4万美元[64] - 公司自成立以来一直有运营亏损，预计未来仍会有大量运营亏损，2019年和2018年净亏损分别约为345万美元和328万美元[161] - 截至2019年12月31日，公司累计亏损约为3390万美元[161] - 公司尚未将任何产品商业化，未从产品销售中获得实质性收入[161] - 截至2019年12月31日，公司现金及现金等价物约为0.72百万美元，现有流动资金无法维持未来12个月的运营[163][168] 公司资金与运营风险 - 公司未来资本需求受临床试验进展、监管审查结果、产品营销成本等多因素影响，无法估计增加的资本支出和运营费用[164] - LO2A开发存在不确定性，若临床试验失败、未获监管批准或市场接受，公司可能无法盈利[162] - 公司需筹集额外资金，否则可能需延迟、限制或终止LO2A的临床前研究、临床试验及商业化活动[163][166] - 公司追求未来资本融资可能产生大量成本，包括投资银行费、法律费等，还可能确认非现金费用[167] - 公司独立注册公共会计师事务所对2019年审计财务报表的报告包含对公司持续经营能力的重大疑虑段落，可能限制公司筹集资金的能力[168] - 即使LO2A获得监管批准，也可能因政府机构和第三方支付方不覆盖、医生不使用推荐等原因无法取得商业成功[183] - 临床试验的启动和完成可能因不可预见的安全问题、剂量问题等多种因素延迟[186] - 若依赖的第三方无法及时合规生产LO2A，公司业务将受损[190] - LO2A可能导致不良事件，引发产品责任索赔，影响公司业务和财务状况[198][199] - 即使LO2A获得营销批准，仍需遵守持续监管要求，违规可能导致批准失效和销售暂停[200] - 新冠疫情可能对公司业务、财务状况和普通股市场价格产生不利影响[202] - 公司依赖信息技术，技术故障或安全漏洞可能损害业务运营能力[204] - 公司管理增长可能遇到困难，无法有效管理将对业务和财务状况产生重大不利影响[206] - 公司若无法获得足够保险，财务状况可能受不利影响，招募和留住合格高管及董事的能力也可能受影响[207][208]