重组蛋白技术与mRNA药物市场情况 - 重组蛋白技术药物全球年销售额超2000亿美元，mRNA药物有潜力超越其影响[22] - 过去40年生物技术行业基于重组蛋白技术创造新类别药物[22] - 细胞内和膜蛋白占人体蛋白多达三分之二，重组蛋白技术难以触及[22] mRNA分子特性 - mRNA分子编码区有64个潜在密码子，仅20种氨基酸用于构建蛋白质[23] 公司战略与风险评估 - 公司制定五个战略原则以创造长期价值，评估四类业务风险[30] - 公司认为mRNA可作为新药基础，有四大核心价值驱动因素[27] - 公司认为mRNA药物有四大优势，可创造大量新药[27] - 公司战略旨在长期实现mRNA机会的全面价值[29] - 公司决策需平衡近中期风险与长期价值创造原则[31] 公司财务数据 - 截至2018年12月31日，公司已筹集超32亿美元资金，其中股权发行24亿美元，战略合作伙伴的预付款、里程碑付款和期权行使费8亿美元[35] - 截至2018年12月31日，公司拥有现金、现金等价物和投资共17亿美元，2018年运营现金使用量为3.309亿美元，购买物业和设备的现金使用量为1.058亿美元[34] - 公司为推进平台技术和知识产权已投入超5亿美元，支撑了6种现有模式的创建[40] - 截至2018年12月31日，公司收到约32亿美元现金，其中8亿美元来自战略合作伙伴，24亿美元来自股权发行[116] - 截至2018年12月31日，公司拥有现金、现金等价物和投资共17亿美元[117] 公司项目开发情况 - 公司有20个处于开发阶段的候选项目，其中11个正在进行临床试验，超1000名受试者已参与临床试验[33][35] - 公司通过并行开发大量项目来管理风险，目标是利用技术、人才、资本和其他资源解决或预防尽可能多的人类疾病[33] - 公司通过持续长期投资技术创新、专注学习速度和规模、整合价值链关键部分、提前投资核心能力和基础设施等方式管理风险[33] - 公司面临技术、生物、执行和融资四类风险，通过维持强大资产负债表、追求战略联盟等方式管理融资风险[33][34] - 公司于2014年末提名首个开发候选药物，目前管道中有20个开发候选药物[167] - 公司目前有11个开发候选药物在三大洲进行临床试验，自2015年12月以来，超1000名受试者参与临床试验[167] - 公司管线中有20个开发候选药物，代表潜在开发候选药物的初始浪潮[169] - 公司和战略合作伙伴已完成15个IND启用的GLP毒理学项目，支持15个开发候选药物的IND获批[173][174] - 公司在11种研究药物中持续收集安全性和耐受性数据，超1000名受试者已参与临床试验[175] - 公司科学家与合作伙伴测试超12000个独特mRNA序列，包括超500个体内临床前研究[176] - 公司测试通过表达超24种不同类型蛋白质来影响代谢表型的能力，并推进4个开发候选药物的早期临床前开发[180] - 自2015年12月以来，公司或战略合作伙伴已有12种不同mRNA研究药物实现首次人体试验，其中11个项目由公司运行和赞助[182] 公司平台与技术优势 - 公司平台旨在识别新的模式并扩展现有模式的效用，致力于长期推进mRNA药物的技术前沿[37] - 公司通过使用化学修饰的尿苷核苷酸来减少潜在mRNA药物的免疫反应，在多个临床前实验中已证明其有效性[50][51] - 公司通过优化mRNA的翻译起始和效率，增加了每个mRNA分子表达的全长所需蛋白质的平均数量，从而降低了达到相同治疗效果所需的mRNA剂量[53] - 非人类灵长类动物静脉注射0.2mg/kg公司专有LNP，脂质在血浆和各器官12小时后快速清除[63] - 大鼠单次肌肉注射含0.1mg mRNA的公司专有LNP与传统LNP相比，炎症和肌肉细胞坏死更少，血清细胞因子水平更低[68] - 静脉注射公司专有LNP，蛋白质生产比现有技术最多提高六倍（n = 3只大鼠，显示95%置信区间）[73] - 小鼠肌肉注射3µg mRNA剂量的模型抗原，通过mRNA制造工艺科学和工程，CD8 T细胞反应显著改善[77] - 大鼠静脉注射0.5mg/kg mRNA，Relaxin项目（AZD7970）中制造工艺Y与制造工艺X相比，分泌蛋白表达的曲线下面积约增加八倍，最大浓度约增加六倍[82] - 非人类灵长类动物抗体针对基孔肯雅病毒项目（mRNA - 1944），mRNA剂量三倍和十倍增加导致抗体三倍和十倍增加，最高剂量首次给药后抗体水平达16.2 ± 4.6µg/mL（SD），第二次给药后增至28.8 ± 10.0µg/mL[84] - 非人类灵长类动物mRNA - 1944所有测试剂量（0.3、1和3mg/kg）无剂量限制性毒性，该剂量方案使抗体谷水平在100天内维持在2µg/mL以上[85] - 丙酸血症小鼠模型中，每月静脉注射1mg/kg公司专有LNP配制的编码PCCA和PCCB的mRNA（mRNA - 3927），6个月研究期间2 - 甲基柠檬酸盐水平较对照显著持续降低（每组n = 6）[86] - 非人类灵长类动物每周静脉注射0.2mg/kg编码人促红细胞生成素的mRNA的公司专有LNP，重复给药免疫激活降低[88] - 非人类灵长类动物静脉输注0.5mg/kg公司专有LNP和工艺，12小时后mRNA可递送至肝脏肝细胞并表达蛋白质[93] 公司mRNA药物模态与能力引擎 - 公司已创建六种mRNA药物模态，包括预防性疫苗、癌症疫苗等[97][102][122][124] - 公司构建了药物研发价值链的三种能力引擎，分别为研究引擎、早期开发引擎、后期开发和商业引擎[109] 公司生产能力 - 公司的高通量系统每月可合成多达1000个独特mRNA序列和配方订单，每批1 - 10毫克[119] - 公司于2018年7月启用20万平方英尺的诺伍德制造工厂，每年可生产多达100个cGMP批次[120] 预防性疫苗业务线情况 - 预防性疫苗模态目前包含八个针对病毒的疫苗项目[125] - 预防性疫苗有8个项目，6个已进入临床试验，其中5个在1期试验中显示出理想药理学特性[128] - 约950名受试者在1期试验中接受了最高300µg剂量的注射[130] - hMPV + PIV3疫苗（mRNA - 1653）1期中期数据显示，所有测试剂量水平均能提高血清中和滴度；RSV疫苗（mRNA - 1777）启动2a期临床试验规划；基孔肯雅热疫苗（mRNA - 1388）100µg剂量水平受试者血清反应率达100%；H7流感疫苗（mRNA - 1851）25µg剂量水平96%受试者血凝抑制滴度> 1:40；H10流感疫苗（mRNA - 1440）100µg剂量水平100%受试者血凝抑制滴度> 1:40[130] - 公司五个最先进的预防性疫苗项目能引发对病毒抗原的中和抗体[177] - 预防性疫苗模式目前包括8个项目，均为抗病毒疫苗[189] 癌症疫苗业务线情况 - 癌症疫苗个性化项目的mRNA - 4157疫苗可编码多达34个新抗原，KRAS疫苗（mRNA - 5671）可编码4个KRAS突变[137] - 截至2019年2月15日，33名患者接受了mRNA - 4157疫苗注射，最高剂量达1mg，未观察到剂量限制性毒性或显著相关毒性[139] - 癌症疫苗个性化项目mRNA - 4157在1期临床试验A部分中，0.13mg剂量水平的1名患者检测到抗原特异性T细胞反应[139] 肿瘤内免疫肿瘤学项目情况 - 肿瘤内免疫肿瘤学项目OX40L（mRNA - 2416）正在美国进行1/2期试验，已在部分患者中证实蛋白表达[143] - 截至2019年2月15日，共33名患者接受了mRNA - 2416注射，未观察到剂量限制性毒性，1/2期研究处于剂量确认阶段，最高剂量达8mg[145] - 截至2018年10月22日，2名卵巢癌患者在注射部位及相邻未注射部位出现病变消退的临床观察，但未达到实体瘤疗效评价标准（RECIST）1.1版的部分缓解标准[145] - 公司计划扩大OX40L（mRNA - 2416）试验至晚期卵巢癌患者的2期扩展队列，并继续收集1期临床试验数据[147] 三联疫苗项目情况 - 截至2019年2月28日，3名患者接受了三联疫苗（mRNA - 2752）0.25mg第一剂量水平注射并通过评估，正在招募0.5mg第二剂量水平患者[145] - 公司计划收集OX40L + IL23 + IL36γ（三联体）（mRNA - 2752）的1期临床试验数据，包括潜在临床反应[147] 阿斯利康IL12项目情况 - 阿斯利康预计启动IL12（MEDI1191）单独或与检查点抑制剂联合的瘤内注射开放标签、国际多中心1期临床试验，且IL12（MEDI1191）的研究性新药申请已开放[147] 局部再生疗法项目情况 - 局部再生疗法项目AZD8601的1a/b期试验有33名患者接受用药，展示出足够耐受性，将推进至2a期研究[152] - AZD8601的2a期试验针对约24名冠状动脉搭桥患者开展，以提供初步安全性和耐受性数据[152] 抗基孔肯雅病毒抗体项目情况 - 抗基孔肯雅病毒抗体mRNA - 1944的1期试验中，首个剂量组（0.1mg/kg，8名受试者）已于2019年2月20日完成给药[158] 甲基丙二酸血症和丙酸血症研究情况 - 截至2019年2月27日，甲基丙二酸血症（MMA）和丙酸血症（PA）全球自然史研究中，有20名MMA患者和12名PA患者入组[165] 疫苗市场情况 - 美国过去二十年儿童疫苗预计可预防3.22亿人患病、2100万例住院、73.2万例死亡，节省2950亿美元直接成本和1.3万亿美元社会成本[127] - 2017年全球疫苗年销售额超350亿美元，有16个疫苗特许经营权年销售额超5亿美元[127] - 创新疫苗定价通常是季节性流感疫苗的5 - 20倍[127] - 美国过去二十年儿童疫苗预计可预防3.22亿人患病、2100万次住院、73.2万例死亡，节省2950亿美元直接成本和1.3万亿美元社会成本[191] - 全球疫苗年销售额超350亿美元，2017年有16种不同疫苗产品年全球销售额超5亿美元[191] 疾病相关情况 - 2015年，冠状动脉疾病在美国导致36.6万人死亡，全球导致890万人死亡[150] - 美国每年超86000名儿童因RSV感染住院，约177000名老年人因RSV相关呼吸道感染住院，约14000人死亡[197][199] - 60岁以上成年人每个季节平均有5.5%感染RSV，17%的感染老年人会就医[199] RSV疫苗（mRNA - 1777）项目情况 - mRNA - 1777的非人类灵长类动物研究中每组有4只AGM[202] - mRNA - 1777的非人类灵长类动物研究中阳性对照组鼻内感染5.5 log10噬斑形成单位的RSV A2毒株[202] - mRNA - 1777的1期试验在澳大利亚进行，评估了健康年轻成年人3个剂量水平和健康老年人4个剂量水平[206] - mRNA - 1777的1期试验中最高剂量（剂量四）是最低剂量（剂量一）的12倍，第二高剂量（剂量三）是最低剂量的8倍[207] - mRNA - 1777的1期试验A部分和B部分的扩展组按3:1随机分配mRNA - 1777和安慰剂[209] - mRNA - 1777的200名受试者研究已全部入组并给药[210] - 截至2018年4月9日，年轻受试者剂量一和二、老年受试者剂量一、二和三有大部分接种后三个月（90天）的数据[210] 流感防护相关情况 - 流感HAI滴度40或以上与50% - 70%的流感防护相关[192] 年报前瞻性陈述情况 - 年报中的前瞻性陈述涉及公司未来多方面，有风险且不保证未来表现[11]