重组蛋白技术与mRNA药物市场情况 - 重组蛋白技术药物全球年销售额超2000亿美元，mRNA药物有潜力超越其影响[22] - 过去40年生物技术行业基于重组蛋白技术创造新类别药物[22] - 人体内细胞内和膜蛋白占比达三分之二，重组蛋白技术难以触及[22] - 2017年全球疫苗年销售额超350亿美元，有16个疫苗特许经营权年销售额超5亿美元[118] - 美国过去二十年儿童疫苗预计可预防3.22亿人患病、2100万次住院、73.2万例死亡，节省2950亿美元直接成本和1.3万亿美元社会成本[118] - 创新疫苗定价通常是季节性流感疫苗的5 - 20倍[118] - 美国过去二十年儿童疫苗预计可预防3.22亿人患病、2100万人住院、73.2万人死亡，节省2950亿美元直接成本和1.3万亿美元社会成本，全球疫苗年销售额超350亿美元，2017年有16种疫苗产品年销售额超5亿美元[181] mRNA分子结构 - mRNA分子编码区有64个潜在密码子，对应20种氨基酸[23] - 典型mRNA编码区域由600 - 1800个核苷酸组成，对应200 - 600个氨基酸的蛋白质[43] 公司战略与风险评估 - 公司制定五项战略原则以创造长期价值，评估四类业务风险[30] - 公司认为mRNA可作为新药基础，有四大核心价值驱动因素[27] - 公司认为mRNA药物有四大优势，可创造大量新药[27] - 公司战略旨在长期实现mRNA机会的全面价值[29] - 公司决策需平衡近中期风险与长期价值创造战略原则[31] 公司财务数据 - 截至2019年12月31日，公司已筹集超过32亿美元资金，其中股权发行24亿美元，战略合作伙伴的预付款、里程碑付款和期权行使费8亿美元[36] - 截至2019年12月31日，公司现金、现金等价物和投资为13亿美元[36] - 2019年，公司运营使用现金4.59亿美元，购买财产和设备使用现金3160万美元[36] - 公司为推进平台技术和知识产权已支出超过5亿美元[39] - 截至2019年12月31日，公司收到约32亿美元现金，其中0.8亿美元来自战略合作伙伴，2.4亿美元来自股权发行，当时拥有现金、现金等价物和投资13亿美元[109][110] 公司技术研发与改进 - 公司使用化学修饰的尿苷核苷酸，在多个临床前实验中降低了免疫细胞激活[46][47] - 公司通过优化mRNA翻译起始和效率，增加了每个mRNA分子表达的全长所需蛋白质的平均数量[49] - 公司创建了数字骨干来跟踪项目各方面并提前预测挑战以应对执行风险[36] - 公司开发的含miR - 122靶位点的mRNA可在肿瘤细胞中产生凋亡诱导蛋白，保护肝脏细胞[53] - 公司开发的专有LNP系统静脉注射到非人类灵长类动物体内，剂量为0.2mg/kg时，脂质可快速清除[58] - 大鼠单次肌肉注射含0.1mg mRNA的专有LNP与传统LNP相比，炎症和肌肉细胞坏死情况减轻，血清细胞因子水平更低[63] - 公司专有LNP静脉给药，蛋白质生产比现有技术最多提高六倍（n = 3只大鼠，95%置信区间）[68] - 小鼠肌肉注射3µg mRNA剂量的模型抗原，通过mRNA制造工艺科学和工程，CD8 T细胞反应显著改善[72] - 大鼠静脉注射0.5mg/kg mRNA，Relaxin项目（AZD7970）中制造工艺Y较工艺X，分泌蛋白表达AUC约增加八倍，最大浓度约增加六倍[75] - 非人类灵长类动物抗体抗基孔肯雅病毒项目（mRNA - 1944），mRNA剂量三倍和十倍增加导致抗体三倍和十倍增加，首剂后抗体水平达16.2±4.6µg/mL（SD），二剂后增至28.8±10.0µg/mL，100天内抗体谷浓度维持在2µg/mL以上[77][78] - 丙酸血症小鼠模型中，每月静脉注射1mg/kg专有LNP配制的编码PCCA和PCCB的mRNA（mRNA - 3927），6个月内2 - 甲基柠檬酸盐水平显著持续降低[79] - 非人类灵长类动物每周静脉注射0.2mg/kg编码hEPO的mRNA，专有LNP与传统LNP相比，免疫激活降低[81] - 非人类灵长类动物静脉输注0.5mg/kg专有LNP和工艺可使mRNA递送至肝脏肝细胞并表达蛋白质[85] 公司药物模态与开发能力 - 公司已创建六种mRNA药物模态，分别为预防性疫苗、癌症疫苗、肿瘤内免疫肿瘤学、局部再生疗法、全身性分泌和细胞表面疗法、全身性细胞内疗法[89][114][115] - 2019年公司指定预防性疫苗和全身性分泌及细胞表面疗法为核心模态，2020年初推出五个新开发候选药物[96] - 公司构建药物开发价值链的三种能力引擎，分别为研究引擎、早期开发引擎、后期开发和商业引擎[102] 公司制造能力 - 公司的高通量系统每月可合成多达1000个独特mRNA序列和配方，每批1 - 1000毫克，周转时间为几周[112] - 公司于2018年7月启用20万平方英尺的MTC制造工厂，2019年2月租赁额外约20万平方英尺空间，该工厂每年可生产多达100个cGMP批次[113] 预防性疫苗业务线数据 - 预防性疫苗模态目前有九个开发候选药物，均为抗病毒疫苗，2020年新增三个[116][117] - 预防性疫苗项目有8个，其中5个已进入临床试验，H10N8和基孔肯雅热疫苗若无政府或其他资金支持将不再进一步开发[119] - 超过1000名受试者在1期试验中接受了最高300µg剂量的注射，CMV疫苗在30、90和180µg剂量水平上7个月时中和抗体滴度呈剂量相关增加[121] - hMPV/PIV3疫苗在所有测试剂量水平上血清中和滴度均有提升，RSV疫苗单剂量后有体液免疫反应，基孔肯雅热疫苗100µg剂量水平血清反应率达100%[121] - H7流感疫苗25µg剂量水平96%的受试者血凝抑制滴度>1:40，H10流感疫苗100µg剂量水平100%的受试者血凝抑制滴度>1:40[121] - 公司预防性疫苗核心模式有9个开发候选药物处于临床前或临床开发的不同阶段，在超1000名受试者中产生了临床安全性和耐受性数据[162] - 公司预防性疫苗6项1期临床试验获积极安全性和免疫原性数据[186] - 2020年初公司在预防性疫苗模式下引入3个新开发候选药物[186] - mRNA - 1777 RSV疫苗完成1期临床试验给药，mRNA - 1172已启动1期临床试验，且临床前研究显示其效力增强[187] - RSV疫苗mRNA - 1777和mRNA - 1172可通过单剂疫苗预防RSV感染[192] - 临床前研究中，AGM每组4只，阳性对照组感染5.5 log10 噬斑形成单位的RSV A2毒株[194] - mRNA - 1172在AGM研究中比mRNA - 1777更有效[197] - mRNA - 1777的1期试验已完成，进一步开发暂停，等待mRNA - 1172的1期试验数据[199] - mRNA - 1777的1期研究有200名受试者，截至2018年4月9日，多数数据为接种后3个月（90天）[202] - 截至2018年4月的中期数据显示，mRNA - 1777的1、2、3剂量水平能引发体液免疫反应[202] - 截至2018年4月的中期数据显示，接种mRNA - 1777 2、3剂量的年轻和老年受试者在第15天和第60天T细胞反应相对于基线增加[205] - 截至2018年4月9日的中期安全数据显示，mRNA - 1777在1、2、3剂量水平耐受性良好，无剂量限制性毒性[206] - 截至2018年9月19日，观察到9名受试者出现15起严重不良事件，均与研究产品无关[207] - CMV疫苗mRNA - 1647的1期试验显示，在30、90和180 µg剂量水平的CMV血清阴性参与者中，7个月（第三次接种后1个月）中和抗体滴度呈剂量相关增加[209] 癌症疫苗业务线数据 - 个性化癌症疫苗mRNA - 4157最多可编码34个新抗原，KRAS疫苗mRNA - 5671可编码4个KRAS突变[126] - 截至2020年2月12日，15名切除实体肿瘤患者接受mRNA - 4157辅助单药治疗，56名转移性未切除实体肿瘤患者接受其与派姆单抗联合治疗[129] - 截至2019年6月，mRNA - 4157在1期试验单药组和与派姆单抗联合组均检测到抗原特异性T细胞反应[129] - 美国2017年预计有超过160万例新增癌症病例和约60万例癌症死亡病例[124][132] - 癌症疫苗模式中最先进的个性化癌症疫苗（mRNA - 4157）在部分患者中观察到抗原特异性T细胞反应[166] 肿瘤内免疫肿瘤学业务线数据 - 肿瘤内免疫肿瘤学有3个开发候选项目，OX40L（mRNA - 2416）正在美国进行1/2期试验，已在部分患者中证实蛋白表达[133] - OX40L/IL - 23/IL - 36γ（三联体）（mRNA - 2752）已在1期研究中对晚期或转移性实体瘤恶性肿瘤或淋巴瘤患者给药[133] - 截至2020年2月13日，26名患者接受mRNA - 2752治疗，其中16人单药治疗，10人与度伐利尤单抗联合治疗[135] - 截至2020年2月12日，41名患者接受OX40L mRNA - 2416治疗，其中39人单药治疗，2人与度伐利尤单抗联合治疗[135] 局部再生疗法业务线数据 - 1a/b期试验中33名患者接受AZD8601治疗，耐受性良好，将推进至2a期研究[141] - AZD8601的2a期试验将在约24名冠状动脉搭桥患者中开展[141] 全身性分泌和细胞表面疗法业务线数据 - 公司有5个系统性分泌和细胞表面治疗开发候选药物[143][146] - 截至2020年2月12日，mRNA - 1944的0.1、0.3、0.6 mg/kg无地塞米松预处理方案和0.6 mg/kg有地塞米松预处理方案剂量组已完成[148] - 截至2019年9月，mRNA - 1944在首次测试的剂量水平（0.1、0.3和0.6 mg/kg）下，所有参与者单次给药后抗体水平超预期保护水平（> 1 µg/mL），中高剂量预计维持抗体水平超保护水平至少16周[148] - mRNA - 1944平均血清抗体水平半衰期为62天[148] - 公司全身性分泌和细胞表面治疗核心模式的抗基孔肯雅病毒项目（mRNA - 1944）在1期临床试验中产生了安全性和耐受性数据，无严重不良事件[164] 全身性细胞内疗法业务线数据 - 系统性细胞内治疗模式目前有4个项目[150] - 公司有4个全身性细胞内疗法开发候选药物，分别针对甲基丙二酸血症、丙酸血症、苯丙酮尿症和糖原贮积病1a型[152] - 公司为甲基丙二酸血症（mRNA - 3704）和丙酸血症（mRNA - 3283）完成了GLP毒理学计划，苯丙酮尿症（mRNA - 3283）的相关计划正在进行中[154] - 甲基丙二酸血症项目已启动1/2期试验，截至2020年2月12日，已招募第一名患者[154] - 公司针对甲基丙二酸血症和丙酸血症开展的全球自然史研究已完成招募，将对美国和欧洲多达60名丙酸血症和60名甲基丙二酸血症患者进行1 - 3年的前瞻性随访[154] 公司临床试验与研究情况 - 公司有24个开发候选药物的多样化管线，其中12个正在进行临床试验[33] - 公司有23个项目正在开发中，超过1500名受试者已参与临床试验[36] - 公司测试超24种蛋白质表达对代谢表型的影响，推进4个开发候选药物进入早期临床前开发[168] - 公司与战略合作伙伴在临床前研究中测试超12000条独特mRNA序列，含超500项体内临床前研究[169] - 自2015年12月起，公司或战略合作伙伴有15种mRNA研究药物实现首次人体试验，其中11个项目由公司运营和赞助[170] - 公司有24个开发候选药物，分布在23个项目中，其中17个已进入临床研究，1个有开放的研究性新药申请[156] - 自2015年12月以来，公司临床试验已招募超1500名受试者[156] 其他 - 年报中的前瞻性陈述受1995年法案安全港条款保护[11] - 2015年，冠状动脉疾病在美国导致36.6万人死亡，全球导致890万人死亡[138] - 美国每年超8.6万儿童和约17.7万老年人因RSV相关呼吸道感染住院，约1.4万老年人死亡，60岁以上成年人感染率平均为5.5%，17%感染者就医[188][190] - 流感HAI滴度40及以上与50% - 70%的流感防护相关[182] - 公司针对SARS - CoV - 2的mRNA - 1273疫苗临床供应在25天内完成设计和制造[163]