市场数据 - 2015年全球血脂异常治疗领域药物年销售额约170亿美元，超40%美国人存在LDL - C或甘油三酯升高问题，约40%服用他汀类药物的患者无法达到LDL - C降低目标，加倍他汀剂量仅使LDL - C水平名义上降低约6%[22] - 2012年心血管疾病导致1750万人死亡，约占全球死亡人数的三分之一[35] - 2015年美国心血管疾病患病率为41.5%，预计到2035年45%的美国人口将患至少一种心血管疾病[35] - 约7100万美国成年人（约33%）有高LDL - C水平，超3300万患者被开他汀类药物，其中1900万是二级预防患者，约1000万ASCVD患者未达到LDL - C目标[36] - 超30%的美国成年人甘油三酯水平高于150mg/dL [36] - 2015年全球血脂异常市场药物销售额约为170亿美元[36] - 美国约有1400万可使用Gemcabene治疗的血脂异常患者和600万NASH患者[54] - 美国有300 - 2000名HoFH患者，其他国家有6000 - 45000名HoFH患者[55] - 美国严重高甘油三酯血症（SHTG）患病率为1.1%，约有350万患者，全球其他地区约有7500万患者[61] - 美国非酒精性脂肪性肝炎（NASH）患者约有600万成人患者和200万儿科患者，占美国人口的2 - 5% [64] - 美国动脉粥样硬化性心血管疾病（ASCVD）患者约有1000万，全球其他地区约有2亿患者[69] - 美国杂合子家族性高胆固醇血症（HeFH）患者约有50 - 150万，全球其他地区约有1500 - 3000万患者，发病率约为1/200 - 1/500 [70] - 家族性胆固醇血症综合征（FCS）全球约有3000 - 5000名患者，其中美国约有1000名患者[59] 临床试验进展 - 2016 - 2018年公司启动并完成三项gemcabene的2b期临床试验，分别针对HoFH（8名患者）、高胆固醇血症（105名患者）和SHTG（91名患者），且三项试验主要终点均达统计学意义[19] - 2017年末公司启动评估gemcabene用于儿科非酒精性脂肪性肝病（NAFLD）的2a期研究者发起试验，计划招募40名12 - 17岁青少年患者，实际招募6名，2018年8月因“意外问题”提前终止[23] - 2018年初公司启动治疗FPL/NASH患者的2期概念验证试验，2018年第四季度该试验完成全部患者招募，预计2019年第二季度公布顶线数据[24] - 2018年第三季度公司完成并向FDA提交两年啮齿动物致癌性研究结果，FDA未解除部分临床搁置，并要求提供两项临床前研究数据，预计2019年第四季度提交[25] - 2018年，儿科非酒精性脂肪性肝病（NAFLD）试验GEM - IIT - 601计划招募40名12 - 17岁青少年患者，实际招募6名，后因“意外问题”提前停止[141] - 家族性部分脂肪营养不良（FPL）试验GEM - IIT - 602于2018年第四季度完成招募，共5名患者，预计2019年第二季度获得顶线数据[142] - 一项评估吉卡宾与阿托伐他汀多种固定剂量组合的试验（A4141006）因项目终止未完成，原计划招募23名志愿者[147] - 两项非公司赞助的NASH/NAFLD概念验证2a期试验，IIT - GEM - 601提前终止，IIT - GEM - 602正在进行[190] 公司战略与合作 - 2018年第三季度公司与辉瑞重新协商gemcabene的许可协议，获得额外三年时间至2024年4月实现首次商业销售[27] - 2018年12月公司董事会成立委员会审查战略替代方案，并聘请Ladenburg Thalmann & Co. Inc.担任战略财务顾问[28] - 公司目标是成为领先的心脏代谢生物制药公司，开发和商业化治疗血脂异常相关疾病的一流疗法[29] - 公司计划先针对罕见/孤儿病适应症开展gemcabene临床试验，随后拓展至更广泛适应症[30] - 公司于2011年4月从辉瑞获得gemcabene全球授权，2018年第三季度重新协商，将首次商业销售时间延长至2024年4月[74] - 公司可能在孤儿药3期试验进展后开展更广泛适应症的3期试验，决策取决于可用资源和市场动态[186] - 为在美国推出gemcabene，公司可能组建专业销售团队覆盖约50个脂质中心和500名脂质学家[197] 药物特性 - gemcabene在肝脏通过抑制合成前体的代谢途径和刺激残余受体途径降低LDL - C和甘油三酯水平，还具有抗炎和抗纤维化特性[20][21] 心血管风险与指标关系 - 每降低2mg/dL的LDL - C，心血管风险额外降低1.2% [41] - 达到LDL - C低于70mg/dL和hsCRP低于2mg/L的患者，心血管事件相对风险降低27% [53] - 诺华的卡那单抗降低hsCRP中位数37%，使心血管相关MACE降低15% [53] - 每降低1.6mg/dL的LDL - C可使心血管疾病风险降低1%[195] 药物试验数据 - Gemcabene已在25项1期和2期临床试验中进行评估，超1500名成年受试者参与，超1100人至少接受过一剂Gemcabene治疗[91] - Gemcabene在单剂量高达1500mg和多剂量高达900mg/天的情况下耐受性良好，10名接受治疗的受试者出现治疗突发严重不良事件，但均与药物无关，无死亡事件[93] - 3名患者（占接受Gemcabene治疗受试者的0.27%）出现肝酶升高，ALT或AST水平超过正常上限3倍以上，停药后恢复至接近基线水平[94] - 在15项已完成的公司赞助的健康受试者1期试验中，Gemcabene表现出有前景的临床药理学特性，如每日一次给药、与高强度他汀类药物无显著药物相互作用、无食物影响[95] - Gemcabene口服后迅速吸收，最大浓度时间在2小时内，单次和多次给药后Cmax和AUC0 - 24与剂量成正比，重复给药6天内达到稳态浓度，平均半衰期为32 - 41小时，主要消除途径为肾脏[95] - Gemcabene在公司赞助的10项2期试验中，使患者的LDL - C、hsCRP和甘油三酯显著降低[96] - 试验1027 - 004中，129名接受Gemcabene治疗的低HDL - C和正常或升高甘油三酯患者参与12周试验，评估HDL - C、TG等指标[97] - 试验GEM - 201（COBALT - 1）为12周剂量递增试验，8名确诊HoFH患者参与，依次接受300mg、600mg、900mg Gemcabene治疗[102] - HoFH患者诊断标准为基因确认（包括杂合性）或临床诊断，如未治疗的LDL - C浓度>500mg/dL（12.92mmol/L）等[102] - 8名FH患者在加用gemcabene治疗前平均基线LDL - C水平为351mg/dl，公司目标商业剂量600mg的gemcabene使总体人群LDL - C绝对降低93mg/dL，HoFH和HeFH患者分别降低92mg/dL和94mg/dL[103] - gemcabene 600mg使总胆固醇、非HDL - C、ApoB、ApoE、ApoC - III、VLDL - C、甘油三酯、HDL - C、hsCRP较基线分别变化 - 24.6%、 - 27.2%、 - 24.8%、 - 23.0%、 - 9.7%、 - 8.4%、 - 9.1%、 - 13.3%、 - 34.7%[104] - ROYAL - 1试验中105名高胆固醇血症患者随机分组，基线中度和高强度他汀类药物治疗组LDL - C分别为127mg/dL和134mg/dL，gemcabene使LDL - C平均降低17%（安慰剂组5%），hsCRP中位数降低40%（安慰剂组6%）[106][107] - ROYAL - 1试验中gemcabene组54名患者有33名（61.1%）、安慰剂组51名患者有24名（47.1%）报告至少一次不良事件[108] - Trial 1027 - 018试验中66名患者随机分组，61名患者进行疗效评估，基线LDL - C约150mg/dL，300mg和900mg gemcabene使LDL - C分别降低25%（p = 0.005）和31%（p < 0.001）[109][110] - Trial 1027 - 018试验中300mg gemcabene组安全性为20%，900mg组为23%，安慰剂组为29%[114] - Trial A4141001试验中277名患者随机分组，255名患者进行疗效分析，基线LDL - C约175mg/dL，300mg、600mg和900mg gemcabene单药治疗使LDL - C分别降低17%（p = 0.0013）、26%（p = 0.0001）和29%（p = 0.0001）[115][116] - 300mg、600mg和900mg gemcabene与阿托伐他汀联合治疗使LDL - C平均降低50%（p = 0.0852）、52%（p = 0.0045）和54%（p = 0.0006）[117] - Trial A4141001试验中安慰剂组、阿托伐他汀单药组、gemcabene单药组和gemcabene加阿托伐他汀治疗组发生相关不良事件的患者比例分别为18%、14%、18%和17%[120] - 各试验中gemcabene治疗相关不良事件强度一般为轻度至中度，多数试验无严重不良事件或因不良事件导致的停药[105][108][114][120] - 2期试验共随机分配161名患者，67名患者基线甘油三酯正常，94名患者基线甘油三酯升高[124] - 基线时，除600mg治疗组甘油三酯约为580mg/dL外，其他高甘油三酯血症治疗组约为370mg/dL，可评估患者的基线LDL - C水平约为110mg/dL[124] - 甘油三酯水平大于200mg/dL的患者，150mg和300mg吉卡宾治疗组甘油三酯分别降低27%（p = 0.002）和39%（p < 0.001），600mg和900mg治疗组LDL - C分别降低19%（p < 0.001）和20%（p < 0.001）[125] - 9名严重甘油三酯水平（≥500mg/dL）患者接受150mg和300mg治疗，甘油三酯最多可降低60%[126] - 安慰剂组9%患者出现不良事件，吉卡宾治疗组为17%，3名患者出现严重不良事件，6名患者因不良事件退出试验[129] - GEM - 401试验随机分配91名患者，30名至300mg吉卡宾组，30名至600mg吉卡宾组，31名至安慰剂组，89名患者完成试验[130] - 安慰剂组平均基线TG为658.33mg/dL，300mg和600mg吉卡宾组分别为641.17mg/dL和637.00mg/dL[131] - GEM - 401试验中，吉卡宾600mg组TG中位数百分比变化为 - 47.32%（p = 0.0063），安慰剂组为 - 27.30%[132] - GEM - 401试验中，吉卡宾300mg组TG中位数百分比变化为 - 32.95%（ranked ANCOVA p = 0.2350）[132] - GEM - 401试验中，安慰剂组、300mg和600mg吉卡宾组试验结束时TG中位数分别为538.00mg/dL、477.00mg/dL和332.75mg/dL[133] - 基线TG≥880mg/dL患者中，吉卡宾600mg组TG中位百分比降幅为-55.64%，300mg组为-37.56%，安慰剂组为-36.98%[136] - 第12周和试验结束时，吉卡宾600mg组LDL - C较基线的中位百分比变化与安慰剂组相比有统计学差异，分别为-7.94% vs 25.43%（p = 0.0244）和-13.36% vs 14.73%（p = 0.0307）[136] - 基线TG为530mg/dL且LDL - C为120mg/dL的患者中，吉卡宾600mg组TG、LDL - C、非HDL - C、VLDL - C、Apo B和Apo E较基线与安慰剂组的差异分别为-30%、-28%、-38%、-61%、-28%和-43%[137] - 吉卡宾600mg和300mg组分别有4名和2名患者出现与试验药物相关的不良事件，安慰剂组有4名[138] 药物相互作用与特殊人群药代动力学 - 稳态吉卡宾对辛伐他汀、阿托伐他汀和瑞舒伐他汀循环水平的影响评估中，各分析物的几何平均比值及90%置信区间有相应数据[149] - 稳态吉卡宾900mg给药期间，稳态阿托伐他汀80mg QD给药后，阿托伐他汀酸代谢物AUC0 - 24的平均比值为阿托伐他汀单独给药的99.7%，90% CI在80% - 125%等效范围内[153] - 稳态600mg QD吉卡宾与40mg瑞舒伐他汀单剂量合用时，瑞舒伐他汀Cmax和AUCinf的平均比值分别为单用时的165.43%和146.89%，表明吉卡宾对瑞舒伐他汀有弱相互作用，无需调整瑞舒伐他汀剂量[155] - 吉卡宾与他汀类药物联用的临床试验结果显示，对分析物的影响有诱导和抑制两种情况，但均为弱效应，无需调整他汀类药物剂量[156] - 单剂量600mg吉卡宾在不同程度肾功能不全患者中的药代动力学研究表明，轻度、中度和重度肾功能不全患者的吉卡宾AUC0 - ∞几何平均比值分别为肾功能正常患者的137%、192%和209%，Cmax分别为113%、117%和88%[157] - 轻度肾功能不全患者无需调整吉卡宾剂量，中度