NERLYNX产品获批与商业化进程 - 2017年7月公司首个产品NERLYNX获FDA批准，用于早期HER2阳性乳腺癌的延长辅助治疗，并在美国商业化[11] - 2018年9月欧洲委员会授予NERLYNX营销授权，用于特定早期乳腺癌患者的延长辅助治疗[12] - 2016年12月启动NERLYNX的管理准入计划，为特定患者提供用药途径[15] - 公司主要目标是将NERLYNX打造成重要的肿瘤特许经营产品，通过多种方式在海外寻求批准和商业化[17] - 2016年6月和7月，公司分别向欧洲药品管理局（EMA）提交上市许可申请（MAA）、向美国食品药品监督管理局（FDA）提交新药申请（NDA），申请来那替尼用于延长辅助治疗[30] - 2017年公司为获FDA批准的NERLYNX招聘约85名美国专业销售人员[96] - 公司于2017年7月在美国推出NERLYNX，目标是使其成为早期HER2过表达/扩增乳腺癌辅助曲妥珠单抗治疗后延长辅助治疗的首选[97] - 2018年11月公司董事会成立商业化委员会，以加速美国商业化工作[99] 乳腺癌疾病相关数据 - 乳腺癌是全球女性癌症死亡的主要原因，每年约有100万新病例和超40万死亡病例，约20% - 25%的乳腺癌肿瘤HER2蛋白过表达[18] - 美国约有28300名、欧盟约有37000名早期HER2阳性乳腺癌患者接受辅助治疗，2015年全球赫赛汀辅助治疗收入约45 - 50亿美元[22] - 美国约有6400名三线、4700名四线HER2阳性转移性乳腺癌患者，2017年全球Tykerb该适应症销售额约1.86亿美元[22] - 美国约1 - 12%的癌症患者HER2激酶有突变，约7 - 9%接受过内分泌治疗的雌激素受体阳性转移性乳腺癌患者HER2激酶有突变（约8000 - 10000人）[23] - NSCLC患者中约2% - 4%有HER2激酶结构域突变[73] - 美国各类实体瘤中HER2突变患者估计数量：膀胱癌7000 - 7500人、结直肠癌4000 - 4500人等[76] - 乳腺癌患者中约2%可能有HER2突变[78] NERLYNX临床试验相关 - NALA试验共招募621名患者，按1:1随机分组，α水平PFS分配为1%，OS分配为4% [14] - 2018年12月宣布，NERLYNX联合卡培他滨治疗在PFS上有显著改善（p = 0.0059），OS有数值改善但无统计学意义（p = 0.21），对脑转移干预时间有改善（p = 0.043）[14] - 公司正在进行多项NERLYNX的临床试验，包括II期和I/II期试验[17] - ExteNET试验中，来那替尼治疗组约39.9%患者出现3级及以上腹泻，1名（0.1%）患者出现4级腹泻[28][34] - 高剂量预防性洛哌丁胺可使来那替尼3级腹泻率降至0 - 17%，2017年11月数据显示洛哌丁胺预防组3级腹泻发生率为30.7%，洛哌丁胺加布地奈德组为26.6%，洛哌丁胺加考来烯胺组为10.8%[28] - ExteNET试验两年数据显示，来那替尼使侵袭性疾病复发或死亡风险降低33%，两年无侵袭性疾病生存率（DFS）为93.9%，安慰剂组为91.6%[28] - ExteNET试验两年数据显示，来那替尼使包括原位导管癌的疾病复发或死亡风险降低37%，两年无疾病生存率（DFS - DCIS）为93.9%，安慰剂组为91.0%[28] - ExteNET试验五年数据显示，来那替尼使侵袭性疾病复发或死亡风险降低27%，五年无侵袭性疾病生存率（iDFS）为90.2%，安慰剂组为87.7%[31] - ExteNET试验五年数据显示，来那替尼使包括原位导管癌的疾病复发或死亡风险降低29%，五年无疾病生存率（iDFS - DCIS）为89.7%，安慰剂组为86.8%[31] - Neo - ALTTO研究中，紫杉醇+曲妥珠单抗组病理完全缓解率（pCR）为27.6%，紫杉醇+拉帕替尼组为20.0%，三者联合组为46.8%[35] - Neo - Sphere研究中，多西他赛+曲妥珠单抗组pCR为21.5%，多西他赛+帕妥珠单抗组为17.7%，帕妥珠单抗+曲妥珠单抗组为11.2%，三者联合组为39.3%[36] - I - SPY 2试验中，含来那替尼方案在HER2阳性/HR阴性组pCR率为55.6%，对照组为32.6%，贝叶斯优势概率为94.9%，300人III期随机试验贝叶斯预测优势概率为79.1%[39] - I - SPY 2试验65名HER2阳性患者中，含来那替尼方案pCR率为39.4%，对照组为22.8%，贝叶斯优势概率为95.4%，300人III期随机试验贝叶斯预测优势概率为72.7%[40] - I - SPY 2试验41名MammaPrint超高患者中，含来那替尼方案pCR率为47.5%，对照组为29.4%，贝叶斯优势概率为93.3%，300人III期随机试验贝叶斯预测优势概率为71.8%[41] - FB - 7试验意向治疗人群中，Arm 1 pCR率为38.1%，Arm 2为33.3%，Arm 3为50.0%；HR +患者中，Arm 1为29.6%，Arm 2为27.6%，Arm 3为30.4%；HR -患者中，Arm 1为57.1%，Arm 2为46.2%，Arm 3为73.7%[45] - FB - 7试验中，未用高剂量洛哌丁胺预防时，Arm 2中19人3级腹泻率为42%；用两周预防时，Arm 2中10人3级腹泻率为30%，Arm 3中20人3级腹泻率为35%；用四周预防时，Arm 2中13人3级腹泻率为15%，Arm 3中22人3级腹泻率为23%[46] - 来那替尼单药治疗HER2阳性转移性乳腺癌II期试验中，136名患者里66名曾用曲妥珠单抗治疗，客观缓解率为24%，中位无进展生存期（PFS）为22.3周；70名未用曲妥珠单抗治疗，客观缓解率为56%，中位PFS为39.6周[50] - NEfERTT试验是来那替尼+紫杉醇对比曲妥珠单抗+紫杉醇一线治疗HER2阳性局部复发或转移性乳腺癌的II期试验，共纳入479名患者[51] - I - SPY 2试验含来那替尼方案结果于2016年7月发表在《新英格兰医学杂志》，来那替尼单药治疗II期试验最终结果于2010年3月发表在《临床肿瘤学杂志》[42][50] - 帕博西尼联合来那替尼治疗患者的无进展生存期（PFS）为12.9个月，客观缓解率为74.8%；联合曲妥珠单抗治疗患者的PFS为12.9个月，客观缓解率为77.6%，来那替尼组合使中枢神经系统转移发生率降低52%[52] - 来那替尼联合长春瑞滨治疗未接受过拉帕替尼治疗的HER2阳性转移性乳腺癌患者，总缓解率为57%，PFS为44.1周；接受过拉帕替尼治疗的患者总缓解率为50%[53] - 来那替尼联合卡培他滨治疗未接受过拉帕替尼治疗的患者总缓解率为64%，临床获益率为72%，中位PFS为40.3周；接受过拉帕替尼治疗的患者总缓解率为57%，临床获益率为71%，中位PFS为35.9周[54] - Ⅲ期NALA试验入组621例三线HER2阳性转移性乳腺癌患者，按1:1随机分配接受来那替尼加卡培他滨或拉帕替尼加卡培他滨治疗，PFS的α水平为1%，OS的α水平为4%[56] - Ⅲ期NALA试验中，来那替尼加卡培他滨治疗在PFS上有统计学显著改善（p = 0.0059），OS有数值改善但无统计学意义（p = 0.21），在有症状中枢神经系统疾病干预时间上有改善（p = 0.043）[57] - Ⅰ/Ⅱ期试验中，来那替尼联合替西罗莫司的最大耐受剂量为来那替尼每日240mg、替西罗莫司每周8mg，剂量限制性毒性为腹泻，MTD队列32%患者出现3级腹泻，剂量递增队列17%患者出现3级腹泻，47%患者可将替西罗莫司剂量从每周8mg递增至15mg[59] - 来那替尼单药治疗HER2阳性脑转移乳腺癌患者，部分缓解率为7.5%，≥6个月疾病稳定率为10%，＜6个月疾病稳定率为30%，中位PFS为1.9个月，中位总生存期为8.7个月[61] - Ⅲ期试验队列3A中，49%患者按复合标准出现中枢神经系统客观缓解，按RANO - BM标准中枢神经系统缓解率为24%，中位中枢神经系统进展时间为5.5个月，中位总生存期为13.5个月，49%患者存活[64] - 来那替尼安全性数据库涵盖超3000例患者，约30%患者出现3级及以上腹泻，高剂量洛哌丁胺预防性方案可显著降低腹泻发生率[67] - CONTROL试验中，HER2阳性早期乳腺癌患者完成曲妥珠单抗辅助治疗后接受来那替尼单药治疗1年，原方案和修订方案均使用洛哌丁胺预防腹泻[68] - CONTROL试验中，137名接受洛哌丁胺预防的患者3级腹泻发生率为30.7%，64名接受洛哌丁胺加布地奈德的患者为26.6%，120名接受洛哌丁胺加考来替泊的患者为10.8%[70][71] - PB272治疗NSCLC的II期试验中，13名接受来那替尼单药治疗的患者中1人（8%）出现3级腹泻，14名接受来那替尼加替西罗莫司联合治疗的患者中2人（14%）出现3级腹泻[74] - 来那替尼单药治疗NSCLC患者的中位无进展生存期（PFS）为2.9个月，联合治疗组为4.0个月[75] - SUMMIT试验中，截至2017年3月10日，141名接受来那替尼单药治疗的患者中31人（22%）报告3级腹泻[82] - SUMMIT试验HER2突变乳腺癌队列第8周客观缓解率（ORR）为32.0%，临床获益率为40.0%，中位PFS为3.5个月[83] - SUMMIT试验HER2突变肺癌队列第8周ORR为3.8%，临床获益率为42.3%，中位PFS为5.5个月[83] - SUMMIT试验HER2突变结直肠癌队列第8周ORR为0.0%，临床获益率为8.3%，中位PFS为1.8个月[83] - 乳腺癌队列试验中47名可评估疗效患者里，14名（30%）有客观反应，22名（47%）有临床获益，中位反应持续时间9.2个月，中位无进展生存期5.4个月[84] - 试验中47名患者里，11名（23%）报告3级腹泻，中位持续时间1.5天，无患者因腹泻永久停用来那替尼[88] 公司专利与许可相关 - 公司与辉瑞的许可协议涵盖18项已授予的美国专利、5项待决的美国专利申请及外国对应专利[100] - 公司获许可的美国专利中，来那替尼物质组成专利2025年到期，化合物家族专利2019年到期，乳腺癌治疗用途专利2025年到期，早期HER2阳性乳腺癌延长辅助治疗用途专利和制剂专利2030年到期[101] - 若来那替尼或其他候选药物获美国或部分境外司法管辖区营销批准，公司可能有资格获得监管保护，如美国新化学实体5年排他权、最长5年专利期限延长等[103] - 2011年从辉瑞许可的知识产权组合中，欧洲专利EP1848414遭勃林格殷格翰国际有限公司反对，双方对维持专利决定均已上诉[104] - 欧洲专利EP2416774和EP2326329分别遭Hexal AG反对，两专利均维持原判，前者Hexal已上诉，后者Hexal可上诉[105][106] - 2015年9月3日Generics对欧洲专利EP2656844提出异议，2017年7月3日专利维持原判，Generics上诉待决[107] - 2016年12月7日Unipharm对以色列专利申请IL215166提出异议，后放弃，该专利于2017年8月14日授予[108] - 2016年1月31日Unipharm对以色列专利申请IL210616提出异议，2018年1月22日举行口头听证，此事在以色列专利局待决[109] - 2011年8月前彪马与辉瑞签订协议，获得奈拉替尼等化合物全球开发、制造和商业化许可，条件是至少筹集2500万美元净收益且净资产至少2250万美元，融资完成后条件满足[112] - 若所有里程碑达成，公司需向辉瑞支付总计1.875亿美元作为许可费用，2017年7月NERLYNX获FDA批准触发一次性里程碑付款[114] - 原许可协议规定公司商业化辉瑞许可化合物需支付约10% - 20%净销售额的递增年度特许权使用费，2014年7月修订后降至低至中 teens 的固定费率[115][117] - 2017年11月与STA签订协议，公司有权获得高达450万美元的前期和其他里程碑付款及显著两位数净销售额特许权使用费[121] - 2018年1月与CANbridge签订协议，公司已收到4000万美元，还可能获得总计高达2150万美元的里程碑付款及显著两位数净销售额特许权使用费[125] - 2018年3月与Pint签订协议，公司已收到1000万美元，有资格获得总计高达2450万美元的里程碑付款及两位数净销售额特许权使用费[129] - 2019年1月与Knight签订协议，公司将获得高达720万美元的前期和里程碑付款及两位数净销售额特许权使用费[134] 新药开发与审批相关法规 - 新药开发和审批需大量时间、精力和资金，无法确保产品候选药物获批[137,143] - IND申请提交后30天若无问题将自动生效，否则需解决FDA担忧才能开展临床试验[138] - 产品获批通常需进行三个阶段临床试验，阶段可能重叠，且无法确保按时完成[139] - 优先审评针对严重疾病药物，若为新分子实体，将在60天提交日期后的6个月内进行初审，标准审评时间为10个月[145] - 新药获批后，FDA可能要求满足某些获批后要求，包括开展额外临床研究[147] - 若未满足获批后条件，FDA可能撤销药物批准[148] - 部分美国专利可根据Hatch - Waxman修正案申请最长5