公司财务状况 - 公司自成立至2019年12月31日，通过出售股权和可转换债务证券获得3.425亿美元，通过合作获得9180万美元，通过定期贷款获得1980万美元净收益，截至该日现金及现金等价物为3410万美元[23] - 截至2019年12月31日，公司有现金及现金等价物约3410万美元，未偿还债务义务为1650万美元（包括未偿还本金1460万美元和最终付款及贷款修订费用190万美元）[158] - 2019年和2018年公司净亏损分别为1860万美元和4870万美元，截至2019年12月31日累计亏损4.113亿美元[172] - 2019年5月，公司完成私募首轮交割，出售并发行973.0534万股普通股及认股权证，41.5898万股非投票A - 1类可转换优先股及认股权证[161] - 2019年12月，公司完成私募第二轮也是最后一轮交割，出售并发行328.839万股非投票A - 2类可转换优先股及认股权证[162] - 2016年6月公司与Oxford签订贷款协议，获得2000万美元定期贷款，债务以公司大部分资产作抵押[164] - 因完成2019年5月私募的里程碑交割，公司在2021年4月及之前只需支付利息，2021年5月起需支付本金和利息[165] - 若公司收到1000万美元的首个开发里程碑付款，需用该款项全额提前偿还部分定期贷款，之后无需在抵押账户留存现金，知识产权的留置权将解除[165] - 定期贷款未偿还金额于2022年5月1日到期[166] - 定期贷款的利率取决于LIBOR，LIBOR计划在2021年逐步淘汰，公司可能需重新协商贷款以更换新标准[167] - 公司主要通过出售股权证券、可转换债务、定期贷款和合作收入来为运营提供资金[173] - 公司预计未来将继续产生重大费用和增加运营亏损，费用可能因多种情况大幅增加[175] - 公司从未从产品销售中获得收入，未来能否盈利取决于产品开发、获批和商业化的成功[176] 公司项目研发进展 - RG - 012于2017年5月完成24名健康志愿者的1期多次递增剂量临床试验，同年第三季度启动HERA 2期临床试验，2018年11月与赛诺菲达成协议将开发活动移交，2019年第二季度完成移交，赛诺菲正招募患者进行2期临床试验[25][26] - RGLS4326在2018年3月完成健康志愿者1期单次递增剂量临床试验，同年4月启动1期多次递增剂量临床试验，7月因小鼠慢性毒性研究意外观察暂停，2019年12月FDA解除部分临床搁置，2020年2月重启试验，计划2020年下半年对患者开展1b期研究[27][28] - 胶质母细胞瘤项目中，RGLS5579作为临床候选药物，在动物模型中显示出显著生存改善，计划寻求合作伙伴进一步推进开发[31][32] - 乙肝病毒项目确定推进有吸引力，已确定多个宿主因子微RNA靶点，先导化合物体外研究显示亚纳摩尔效力和超95%乙肝表面抗原减少，体内模型也有效果[33] - 非酒精性脂肪性肝炎项目中，先导候选药物在多个动物模型关键终点有改善，计划寻求合作伙伴推进开发[34] - 公司目前有两个临床开发项目和多个临床前开发项目[24][30] - 2018年7月公司自愿暂停RGLS4326的1期MAD临床试验，2019年7月FDA部分暂停该试验，12月解除，2020年2月重启[139] - 公司重新启动RGLS4326治疗ADPKD的临床开发，RG - 012已转移给赛诺菲，赛诺菲产品候选药物商业化尚需数年[174] 公司微RNA相关情况 - 公司认为微RNA疗法有潜力成为新的主要药物类别，微RNA生物标志物可用于临床试验患者选择和疾病进展监测[21][22] - 公司在微RNA领域有专业知识、知识产权、合作关系和成熟开发流程，认为自身在微RNA疗法领域处于领先地位[21][35] - 公司微RNA发现和开发基于严格科学和商业标准，通过生物信息分析确定靶点[36] - 公司已在超20种人类疾病临床前模型中证明抗miR的治疗益处[40] 公司合作情况 - 2010年6月公司与赛诺菲达成战略合作，2012年7月扩展合作至肿瘤学领域，2013年6月原研究期限到期后进入期权协议，赛诺菲支付250万美元前期期权费[44] - 2014年2月公司与赛诺菲延长战略合作，赛诺菲对公司普通股投资1000万美元[44] - 2018年11月公司与赛诺菲修订合作和许可协议，公司授予赛诺菲全球独家许可，赛诺菲承担miR - 21项目开发和商业化责任，公司已获约680万美元前期付款和项目相关材料费用，有资格获最高4000万美元开发里程碑付款[44] - 公司与赛诺菲合作中，若赛诺菲行使miR - 221/222项目期权，公司有资格获最高约2.09亿美元里程碑付款及净销售版税[44] - 2018年11月公司与赛诺菲达成协议，将miR - 21项目的进一步开发活动移交给赛诺菲，公司不会从这些项目商业化中获得特许权使用费，里程碑付款也将大幅减少[160] - 2019年第二季度，公司完成miR - 21项目（包括RG - 012项目）开发活动向赛诺菲的过渡，赛诺菲承担开发成本[173] - 公司与赛诺菲就miR - 222项目合作，赛诺菲有获得全球独家许可的选择权，若不行使，公司可能缺乏资金继续开发[173] - 赛诺菲可提前30天书面通知终止合作，或因重大违约在120天未治愈后终止，终止可能影响公司收入[181] - 公司与赛诺菲等的合作项目商业成功很大程度取决于合作方的开发和营销努力，若合作方不履行协议，公司未来收入潜力将降低[216] - 公司与Ionis和Alnylam于2013年8月修订许可与合作协议，使用GalNAc工艺技术，2018和2019年相关运营费用为零[58] - 2015年2月公司与Alnylam达成协议，就特定技术支付额外低个位数净销售特许权使用费，特定产品里程碑付款最高达3300万美元/产品，2019年无相关活动[60] - 2018年11月公司与赛诺菲修订协议，将与马克斯·普朗克和维尔茨堡大学的技术许可转让给赛诺菲[62] - 若Alnylam或Ionis在第一个选择加入期行使选择权，临床和监管里程碑付款总计6400万美元；若在第二个选择加入期行使，总计1570万美元[55] - 选择加入方将产品商业化后支付给公司的特许权使用费为净销售额的低到中个位数百分比[55] - 选择加入方将开发计划转授给第三方时，公司获得的转授收入百分比在10 - 20%低端到40 - 50%高端之间[55] 公司专利情况 - 公司拥有约145项美国和外国专利及专利申请，微RNA药物产品及其使用方法的专利保护预计在2024 - 2039年到期[47] - 公司从创始公司Alnylam和Ionis独家许可的关键化学修饰专利预计在2023年、2027年和2029年到期[48] - 美国专利自然有效期一般为申请后20年，到期后产品可能面临仿制药竞争[202] - 公司依赖专利、商业秘密保护和保密协议保护知识产权，但专利申请可能无法获批，已获批专利也可能被挑战[199] - 第三方可能主张公司未经授权使用其专有技术，若法院认定侵权，公司可能无法商业化产品，除非获得许可或专利到期[207] - 公司与Alnylam和Ionis等签订知识产权许可协议，若协议终止或合作关系中断，将影响公司获取关键知识产权[210] - 公司可能需从第三方获取许可推进研究或商业化产品，但可能无法以合理成本或条款获得[211] - 公司可能卷入保护或执行专利的诉讼，诉讼可能昂贵、耗时且不成功，还可能导致专利无效或解释范围变窄[212] 公司监管法规相关 - 美国药品开发需经FDA批准，过程包括临床前研究、提交IND、进行临床试验、提交NDA等[68] - IND提交后30天自动生效，除非FDA实施临床搁置[70] - 临床研究分三个阶段，FDA有10个月审查标准NDA，6个月审查优先NDA，可延长3个月或更久[79] - FDA审查NDA时会确定是否需要REMS，批准前会检查生产设施和临床站点[81] - 罕见病是指在美国影响少于20万人，或影响超20万人但开发和销售药物成本无法通过产品销售收回的疾病或病症[85] - 获孤儿药指定的产品首次获FDA针对指定疾病或病症的批准，可获7年孤儿药排他权[86] - Hatch - Waxman修正案允许最长5年的专利期限延长，但剩余专利期限自产品批准日起总计不超14年[96] - FDCA为首个获得新化学实体新药申请批准的申请人提供美国境内5年非专利市场排他权[97] - 若新药申请或现有新药申请补充材料中有FDA认为对批准至关重要的新临床研究，可获3年市场排他权[97] - 儿科排他权若获批，会在现有排他期和专利期限基础上增加6个月[97] - FCPA禁止公司向外国政府官员直接或间接支付财物以获取或保留业务，违规会面临高额民事和刑事处罚[98] - 联邦反回扣法禁止为诱导购买医保报销的医疗项目或服务而给予报酬，ACA对该法的意图要求进行了修正[100] - 联邦虚假索赔法禁止向联邦政府故意提交虚假索赔，药企可能因提供免费产品或推广未获批用途而被起诉[101] - HIPAA创建了额外联邦刑事法规，禁止欺诈医保福利计划及在医疗福利交付或支付中提供虚假陈述[102] - 公司可能受联邦和州的数据隐私与安全法规监管，如HIPAA、HITECH、GDPR、CCPA等[104][105][106] - ACA规定对制造或进口特定品牌处方药和生物制剂的实体征收年费，将制造商在医疗补助药品回扣计划中的回扣提高到品牌药平均制造商价格的23.1%和仿制药的13%，制造商需为符合条件的受益人在医保覆盖缺口期间提供70%的适用品牌药谈判价格折扣[111] - 2017年《减税与就业法案》于2019年1月1日起废除ACA对未维持合格医保覆盖的个人征收的“个人强制保险税”，2020年联邦支出法案于2020年1月1日起永久取消ACA规定的“凯迪拉克”税和医疗器械税，2021年1月1日起取消健康保险公司税[112] - 《2011年预算控制法案》自2013年起每年削减2%的医疗保险向医疗服务提供者的支付，直至2029年[113] - 《2012年美国纳税人救济法案》进一步削减了医疗保险向部分医疗服务提供者的支付，并将政府追回多付款项的诉讼时效从三年延长至五年[113] - 公司产品候选药物的市场销售取决于第三方支付方的覆盖范围和报销水平，第三方支付方对药品价格、医疗必要性、成本效益等方面的审查日益严格[115][116][117] - 公司及其战略合作伙伴在其他司法管辖区开展临床试验和产品销售需获得相应监管部门的批准，不同国家的临床试验、产品许可、定价和报销要求及流程各不相同[119][120][121][123] - 若公司或其战略合作伙伴未能遵守适用的外国监管要求，可能面临罚款、吊销监管批准、产品召回等处罚[124] - FDA严格监管药品营销、标签、广告和推广，违规将面临重大处罚[150] - 政府调查违规行为会使公司耗费资源并产生负面宣传，抑制产品商业化和营收能力[151] - 若公司或合作伙伴未遵守监管要求，监管机构可能采取多种处罚措施[148] - 公司及其合作方和CRO需遵守FDA或其他监管机构的GCP，否则临床数据可能不可靠，或需进行额外临床试验[195] 公司运营风险 - 公司面临生物技术和制药行业的激烈竞争，竞争因素包括疗效、安全性、便利性、价格和报销情况[66] - 公司专注于microRNA技术研发产品，若不成功可能无法盈利且股价下跌[131] - 公司研究项目可能无法识别潜在产品候选，原因包括研究方法失败、产品有副作用、合作方改变计划等[133] - 临床前和临床研究若不成功或延迟，公司业务将受重大损害，产品收入依赖其成功开发和商业化[134] - 若需额外临床试验或测试未成功、结果不佳或有安全问题，公司或合作方可能面临多种不利情况[140] - 产品候选可能导致不良反应，影响监管批准、市场接受度，增加商业化成本并损害营收能力[142] - 即使获得监管批准，产品仍面临广泛监管要求和未来开发及监管困难[146] - 公司依赖第三方进行化合物配方、研究、临床前研究和生产，第三方表现不佳可能导致产品开发延迟[185][188] - 公司依赖有限的供应商供应药物原料，供应中断可能导致产品开发和商业化延迟[190] - 公司依赖第三方进行临床试验，第三方表现不佳可能损害公司业务[194] - 公司依赖CRO进行临床试验，若CRO未遵守法规或未招募足够患者，公司可能需重复试验，延迟监管审批[196] - 公司可能面临员工、顾问或独立承包商不当使用或披露第三方机密信息的索赔，辩护诉讼可能成本高昂且分散管理层精力[215] 公司基本信息 - 截至2019年12月31日，公司有21名全职员工，其中14人从事研发活动，7人从事财务、法律等管理工作[125] - 公司于2007年9月在特拉华州成立为有限责任公司，2009年1月转为特拉华州公司并更名为Regulus Therapeutics Inc.，总部位于加利福尼亚州圣地亚哥[126] - 公司与第三方签订合同进行化合物制造，不拥有或运营相关设施[64] - 2019年公司终止与斯坦福大学和苏黎世联邦理工学院的独家许可[63]