临床试验计划与时间表 - SEL-212计划在2019年第一季度开始与KRYSTEXXA®进行头对头（COMPARE）临床试验，预计每组招募120-150名患者[21][29] - 预计在2019年第四季度获得COMPARE试验的六个月中期数据，统计优效性终点数据预计在2020年第一季度公布[29] - 计划在2019年第四季度启动SEL-212的3期临床试验[29] - SEL-212候选产品计划2019年第一季度启动二期头对头临床试验[56] - 公司预计2019年第四季度公布6个月中期数据，2020年第一季度公布统计学优效性终点结果[66] - 公司计划2019年第四季度启动SEL-212的Phase 3临床试验[66] 目标患者群体与市场定位 - 公司估计美国有160,000名慢性难治性痛风患者由风湿病专家治疗，SEL-212初始营销策略将聚焦于此群体[21] - 美国慢性难治性痛风患者约16万人由风湿病专家诊治[53] - 血清尿酸水平持续高于6mg/dl被诊断为难治性痛风[53] 疾病背景与流行病学数据 - 美国约有830万痛风患者欧盟约有1000万痛风患者[52] - 尿酸在血浆中的饱和点为6.8 mg/dL，低于6.0 mg/dL时痛风症状会逐渐缓解[64] - 痛风治疗一线药物为别嘌醇和非布司他均为黄嘌呤氧化酶抑制剂[52] 产品技术机制 - 公司ImmTOR技术旨在与生物药物共同给药以减轻抗药物抗体形成并诱导免疫耐受[38][39] - SEL-212由ImmTOR与pegadricase组成，其中ImmTOR为封装雷帕霉素的可生物降解纳米颗粒，pegadricase为聚乙二醇化尿酸氧化酶[61] - 免疫原性是生物制药产品开发失败的主要原因影响基因治疗等新技术平台[43][44] - 约50种已上市生物制剂报告超过20%患者出现抗药物抗体[43] 临床数据结果 - SEL-212的2期临床数据显示每月给药可能持久控制血清尿酸水平，并显示出较低的痛风发作率[21] - Phase 1a试验显示pegadricase在0.4 mg/kg剂量下可使血清尿酸水平维持低于6 mg/dL达14至30天[68] - Phase 1b试验中，0.3 mg/kg ImmTOR联合0.4 mg/kg pegadricase使5/5患者血清尿酸水平在30天内保持低于0.1 mg/dL[72][73] - Phase 1b试验中，0.1 mg/kg ImmTOR联合0.4 mg/kg pegadricase使7/10患者血清尿酸水平在30天内保持低于0.1 mg/dL[74] - 所有仅接受pegadricase治疗的5例患者均出现尿酸酶特异性ADA效价超过1000[74] - SEL-212在0.15 mg/kg ImmTOR联合0.2或0.4 mg/kg pegadricase的剂量组中，81%（N=27）的可评估患者在12周时血清尿酸水平控制在6 mg/dL以下[83] - 在0.10和0.15 mg/kg ImmTOR的5次联合剂量组中，66%（21/32）的可评估患者在20周时血清尿酸水平维持在6 mg/dL以下[83] - 接受SEL-212治疗的患者中，29%在试验的第一个月报告了痛风发作，而仅接受pegadricase的对照组中这一比例为50%[86] - 1b期试验中患者的基线血清尿酸水平中位数为7.3 mg/dL，平均值为7.4 mg/dL[78] - 1b期试验患者平均伴有5.3种合并症，如高血压和糖尿病[78] 临床试验实施细节 - Phase 2头对头试验计划纳入每臂120-150例患者，比较Krystexxa与6个月剂量SEL-212的效果[66] - 在SEL-212的2期临床试验中，截至2018年12月17日，共有152名患者接受了给药，试验在15个美国临床站点进行[82] - 2期临床试验中报告了23起严重不良事件（SAEs），涉及20名患者，其中9起发生在5次联合剂量组中[87] - 公司计划在400多名痛风或高尿酸血症患者中开展多项临床研究[65] 合作与许可协议 - 与Spark Therapeutics的许可协议涵盖最多4个额外预定靶点的独家选择权，用于血友病A的基因疗法开发[25] - 公司从Spark Therapeutics获得了总计1500万美元的付款，并有资格按每个靶点获得高达4.3亿美元的里程碑付款[97] - 里程碑付款包括高达6500万美元的开发与监管里程碑，以及高达3.65亿美元的商业化里程碑[97] - 公司还将获得全球净销售额的分级特许权使用费，比例从中等个位数到低两位数[97] - 与Spark Therapeutics合作，公司获得3000万美元预付款，并有资格按每个靶点获得最高4.3亿美元的里程碑付款，其中开发与监管里程碑最高6500万美元，商业里程碑最高3.65亿美元，以及全球净销售额的分级特许权使用费，比例从中个位数到低两位数[109] - 公司向3SBio支付了总计100万美元的预付款和基于里程碑的付款（2015年），2016年额外支付了200万美元里程碑付款，未来可能支付最高2100万美元（含ImmTOR技术产品）和4150万美元（不含ImmTOR技术产品）的临床和监管批准里程碑付款[118] - 公司需向3SBio支付分级特许权使用费，比例对于含ImmTOR技术产品为低至中个位数，不含ImmTOR技术产品为中个位数至低或低至中十位数，基于年度全球净销售额[118] - 与MIT的许可协议要求公司支付低个位数的年度净销售额分成作为持续特许权使用费，开发里程碑付款总计最高150万美元，以及从企业合作伙伴获得付款的中个位数百分比[116] - 公司向MIT和其他机构专利所有者支付了不可退还的许可发行费，报销了某些成本，并发行了普通股，这些股票受某些反稀释、注册和其他保护性权利约束[116] - 与MEE的许可协议要求公司支付低六位数的许可费，年度许可维护费在2.5万至7.5万美元之间，每个可行使选项的选项维护费为低五位数[125] - 公司同意向MEE支付开发里程碑付款，每个许可产品总计最高在420万至3700万美元之间，销售里程碑每个许可产品总计最高在5000万至7000万美元之间[125] - 公司需向MEE支付分级特许权使用费，比例为净销售额的百分比，范围从中个位数到中十位数，以及从再许可收入中获得的百分比，预计范围在中十位数，具体取决于时间[125] - 在Spark股票购买协议(SPA)下，Spark以总计1500万美元购买了公司普通股，包括在签署日以500万美元购买197,238股，2017年6月8日以500万美元购买324,362股，以及2017年10月31日以500万美元购买205,254股[113][114] 研发项目与合作伙伴 - 与CureCN合作的Crigler-Najjar综合征基因疗法组合产品预计2019年上半年启动临床前毒理学研究，下半年进入临床阶段[26][32] - 公司首个专有基因疗法项目针对甲基丙二酸血症（MMA），与NIH和马萨诸塞眼耳医院合作[23] - 与Lonza Houston, Inc.于2017年1月达成战略制造协议，用于基因疗法生产[23] - 双能计算机断层扫描成像技术可可视化关节和组织中尿酸沉积物[59] 知识产权与专利保护 - 公司拥有17个专利家族，涉及ImmTOR技术的多个方面，这些专利来自创始人在哈佛大学、MIT和Brigham and Women's Hospital的研究[34] - 公司拥有92项已授权专利（美国10项，外国82项）和469项专利申请（美国62项，外国407项）[129] - 公司独家授权专利组合包括271项专利（美国36项，外国235项）和81项申请（美国7项，外国74项），有效期至2021-2028年[133] - SEL-212项目包含19个专利家族，专利保护期至2032-2037年[131] - 癌症治疗项目（间皮瘤/胰腺癌）拥有16个专利家族，保护期至2032-2035年[131] - 基因治疗项目拥有19个专利家族，保护期至2032-2035年[131] - 自身免疫疾病项目（乳糜泻/1型糖尿病）各拥有13-15个专利家族，保护期至2032-2035年[131] - 授权专利组合中涉及SEL-212产品的美国专利将于2021年到期[134] - 专利保护可通过Hatch-Waxman法案延长最多5年，但总有效期不超过产品批准后14年[135] 监管与审批路径 - SEL-212将作为组合产品通过生物制剂许可申请（BLA）途径申报审批[143] - 主要竞品Krystexxa采用与SEL-212相似的聚乙二醇化尿酸酶技术[139] - FDA标准BLA审查目标为90%在10个月内完成，优先BLA审查目标为90%在6个月内完成[161] - 孤儿药认定适用于患者群体少于20万人的疾病，或开发成本无法通过销售收回的疾病[162] - 获得孤儿药认定的产品享有7年市场独占期，但需满足特定临床优势或供应充足条件[163] - 突破性疗法认定申请需在60天内完成审查[168] - 生物类似药申请需在参考产品首次获批4年后提交，且有效批准需等待12年[176] - 儿科独占性可在现有独占期基础上延长6个月[177] - Fast Track认定允许滚动提交上市申请部分内容[166] - 加速批准可能要求上市后临床研究作为批准条件[167] - BLA提交后60天内FDA决定是否受理申请[157] - 优先审查适用于无满意替代疗法或显著改进治疗的产品[167] - 欧洲经济区市场授权审批标准时限为210天，加速审批可缩短至150天[187] - 欧盟新化学实体通常获得8年数据独占期和额外2年市场独占期[185] - 欧盟孤儿药认定可获得10年市场独占期，儿科研究可再延长2年[185] - 孤儿药市场独占期可能在第5年后缩减至6年（若不符合认定标准）[188] 生产与制造能力 - 对于SEL-212项目，公司已将ImmTOR生产规模提高到50克，并开发了约400克规模的生产工艺，相信足以支持商业发布，且同一设备有可能生产高达1公斤的批量规模[104] 财务数据与资金状况 - 截至2018年12月31日现金及短期存款投资额为3740万美元，较2017年9660万美元下降61.3%[541] - 俄罗斯子公司持有40万美元现金且全部以美元计价，未进行外汇风险对冲[542] - 利率立即上升100个基点不会对现金等价物公允价值产生重大影响[541] - 俄罗斯卢布计价资金面临汇率波动风险，但未实施套期保值[542] - 2018年12月31日现金等价物包含非计息/计息货币市场账户、公司债券及美国政府机构债券[541] - 通胀及价格变动对当期经营业绩无显著影响[542] 人力资源与团队构成 - 截至2019年1月31日公司拥有39名全职员工，其中28名主要从事研发活动[212] - 7名员工持有医学博士（M.D.）或哲学博士（Ph.D.）学位[212] 法律法规与合规风险 - 违反欧盟GDPR最高罚款可达2000万欧元或全球年营业额4%的较高者[189] - 美国《反回扣法》违反者可能面临民事虚假索赔法案的三倍赔偿处罚[192][195] - 联邦民事虚假索赔法规定重大经济处罚和三倍损害赔偿[195] - 医师支付阳光法案要求报告向医生和教学医院的付款及价值转移[197] - HIPAA违规可能面临民事和刑事处罚，包括经济处罚和监禁[198] 支付方与报销政策 - 第三方支付方包括政府机构、管理式医疗计划和私人健康保险公司[203] - 医疗补助计划（Medicaid）支付给供应商的款项每年削减2%，该政策自2013年4月1日生效并将持续至2027年[209] - 特朗普政府于2017年签署《减税与就业法案》，取消个人强制参保医疗保险的罚款条款[208]