Probuphine商业化权利及相关交易 - 公司于2018年5月25日从原被许可方重新获得Probuphine植入物的商业化权利，并收到100万美元付款[12][15] - 2018年3月，公司与Molteni Farmaceuticci达成协议，出售Probuphine在欧洲等地的知识产权和商业化权利[21] - 2018年5月公司与Braeburn签订终止和过渡服务协议，收回Probuphine商业化和临床开发所有权利，获100万美元和所有可用库存，Braeburn协助至12月28日[33] - 公司授予Knight在加拿大商业化Probuphine的独家许可，Probuphine在加拿大净销售额特许权使用费比例为13%-30%，协议初始期限至首次商业销售15周年，可自动续约[34][35] - 2018年公司与Molteni签订资产购买等协议，获初始付款200万欧元（244.8万美元）和修订后付款95万欧元（110.7万美元），潜在付款最高250万欧元（约285万美元），Probuphine在Molteni地区净销售额收益分成比例为13%-25%[37] - 2018年5月Titan重新获得Probuphine商业化权利，6月开始向商业企业转型，聘请专业顾问，认为此前产品推出受报销和营销策略问题影响[55] - 2018年5月，公司重新获得Probuphine在美国的商业权利并开始向商业企业过渡[122] Probuphine特许权使用费收入 - 2017年公司从Probuphine获得约21.5万美元的特许权使用费收入[15] - 2017年全年，公司从Probuphine销售中获得的特许权使用费收入仅为21.5万美元[123] Probuphine适用患者群体 - Probuphine适用于每日口服剂量高达8毫克丁丙诺啡并达到临床稳定的阿片类药物成瘾患者，该患者群体约占口服丁丙诺啡处方的25%[14] - Probuphine获批用于每日口服8毫克或更少丁丙诺啡的临床稳定患者的阿片类药物依赖长期维持治疗[130] 公司融资及人员变动 - 公司在2018年9月下旬进行股权融资，并于10月聘请Dane Hallberg为首席商务官[18] - 2018年10月聘请Dane Hallberg为首席商务官，11月成立促销审查委员会[56] Probuphine临床研究计划 - 公司预计在2019年第二季度开始两项Probuphine的4期临床研究[19] ProNeura临床试验 - ProNeura - 罗匹尼罗治疗帕金森病的1/2期临床试验预计招募约20名特发性帕金森病患者[26] 公司获得资助 - 2018年9月，公司获得美国国家药物成瘾研究所约267万美元的首年资助和次年约608万美元的资助，首年需匹配约133万美元资金[28] 帕金森病患者情况 - 美国帕金森病基金会称，美国超100万人患帕金森病，预计到2030年患者数量将翻倍[25] Probuphine在加拿大获批及推出 - Probuphine于2018年4月获得加拿大卫生当局批准，其被许可方Knight Therapeutics于10月下旬在加拿大推出该产品[20] Probuphine许可协议及费用 - 2012年公司与Braeburn签订许可协议，获1575万美元不可退还的前期许可费，2016年FDA批准NDA后获1500万美元里程碑付款，Probuphine净销售额特许权使用费比例为15%-20%[32] 公司与Molteni相关协议 - 2018年公司修订与Horizon的贷款协议，Molteni受让240万美元贷款，有权以7.2美元/股转换为普通股，若公司股权融资收益至少1000万美元且股价超7.2美元需转换[40] - 2018年公司与Molteni签订权利协议，发行7年期认股权证可购买9万股普通股，行使价7.2美元/股，Molteni有注册权等，持股不足1%时部分权利终止[41] - 2018年Molteni向公司提供55万欧元（约64.2万美元）可转换贷款，EMA批准Probuphine时自动转换，若2019年12月31日前未批准，贷款到期支付，利率9.5%加1个月LIBOR超出1.1%部分[42] Probuphine专利情况 - 美国专利商标局2010年6月授予公司Probuphine治疗阿片成瘾专利，2024年4月到期，美国续展申请待决，相关专利在多个国家和地区已颁发[45] Probuphine竞争对手 - Probuphine主要竞争对手有Indivior等，其面临多种剂型产品竞争，ProNeura罗匹尼罗产品将面临众多每日剂量多巴胺激动剂治疗竞争[49][50] Probuphine制造与供应 - 公司主要在DPT Laboratories制造Probuphine，与DPT签订商业制造协议，从Teva Pharmaceuticals获得丁丙诺啡供应[51][52] Probuphine处方情况 - 美国约5.2万名丁丙诺啡认证医疗保健提供者中，约60 - 70万口服丁丙诺啡治疗患者的约90%处方由约6000名提供者开具，超2500名医疗保健提供者曾接受Probuphine培训认证，但迄今处方者少于200人[60] 阿片类药物使用障碍在监狱情况 - 美国约230万被监禁人员中，约25%患有阿片类药物使用障碍，目前美国不到1%的监狱和拘留所允许使用治疗药物[65] - 罗德岛一项研究发现，为所有州囚犯提供药物辅助治疗时，阿片类药物过量死亡人数下降近2/3[65] Probuphine灭菌供应商更换 - 公司正在对新的EVA制造商进行资格认证，此前的Probuphine植入物灭菌供应商不再对包括Probuphine在内的III类管制物质进行灭菌，公司已更换供应商并过渡到新的灭菌流程，但无法保证服务长期可用[53] Probuphine市场战略 - 公司重新推出Probuphine的市场战略针对四个细分市场，初期聚焦已开处方的医生，长期计划拓展其他三个细分市场[59] 公司产品审批流程 - 公司产品候选药物需通过FDA的新药申请（NDA）流程批准才能在美国合法销售，非临床和临床测试及审批过程需大量时间、精力和资金，且不确定能否及时获批[70][71] - IND申请提交后30天自动生效，除非FDA提出担忧并暂停，FDA也可能因安全或合规问题在临床试验前后实施暂停[72] - 临床3期试验通常涉及多个地点的几百到几千名患者[81] - 公司需在FDA收到新药申请（NDA）60天内得到其是否受理的决定[82] - 对于不含新化学实体的药物，FDA对标准NDA初始审查并回复申请人的时间为收到申请后10个月，优先NDA为6个月；含新化学实体的药物，审查时间从NDA提交日期起算[82] - 公司需至少每年向FDA提交临床试验进展报告，严重和意外疑似不良事件等书面研究性新药（IND）安全报告需在15个日历日内提交，意外致命或危及生命的疑似不良反应需在7个日历日内通知FDA[77] - 根据《治愈法案》，公司需在法案颁布日期后60个日历日或首次启动2期或3期试验两者较晚日期起，公布评估和回应患者个人获取研究药物请求的政策[78] - 公司若计划提交含新活性成分等的药物上市申请，需在2期试验结束会议后60天内或与FDA商定的时间提交初始儿科研究计划（PSP）[88] - 505(b)(2)途径允许公司在申请NDA时依赖FDA先前对已批准产品的安全性和有效性认定或已发表的科学文献[86] - 符合特定标准的新药可获得快速通道指定、优先审查或突破性疗法指定，以加快开发或审批流程[87] - 产品获批后，公司需持续接受FDA监管，包括监测记录、报告不良反应、更新安全有效性信息等[89] - 公司产品生产需在特定批准设施中按照药品生产质量管理规范（cGMP）进行，相关企业需向FDA和某些州机构注册并接受定期检查[90] - 申请新药上市需向FDA提交特定专利，获批后专利会在橙皮书公布[93] - 申请仿制药ANDA或505(b)(2) NDA需对专利进行认证，包括无专利信息、专利已过期等情况[94] - 含未获批活性成分的药物获批后5年内不能提交仿制药ANDA，若有IV段挑战则为4年；含已获批活性成分但以新剂型等获批的药物有3年排他期[95] - FDCA为符合条件的NDA或补充申请提供3年营销排他期，若申请含专利无效或不侵权认证，4年后可提交申请；儿科排他期可增加6个月[96] Probuphine管制及报销相关 - 产品Probuphine含Schedule III管制物质，使用受限制，HHS将合格医生治疗阿片类成瘾患者数量从最多100人提高到275人[97] - 2016年6月，公司为Probuphine申请永久J代码；2016年11月1日，美国医疗保险和医疗补助服务中心发布最终规则，自2017年1月1日起为Probuphine分配特定J代码；2017年11月，CMS批准了Probuphine插入和移除程序的特定代码和报销时间表，这些G代码于2018年1月1日生效[116] - 第三方支付方越来越多地减少对医疗产品和服务的报销，美国政府等有实施成本控制计划的意向，可能限制公司销售和特许权使用费收入[114] 公司法规遵守及风险 - 违反联邦反回扣法可处最高5年监禁、刑事罚款等处罚，ACA修改了该法的意图要求[100] - HIPAA及HITECH规定了医疗信息电子交换、隐私和安全标准，违反会导致重大民事和刑事处罚[103] - 欧盟临床研究各阶段受严格监管，临床试验需经各国NCA和EC批准，现行法规正修订[106][107] - 欧洲经济区药品需获得营销授权（MA）才能商业化，有社区MA和国家MA两种类型[108] - 社区MA由欧盟委员会通过集中程序颁发，适用于特定类型产品；国家MA由成员国主管当局颁发，可通过互认程序或分散程序获批[109][110] - 公司必须遵守广泛的政府法规，药品监管审批过程漫长、昂贵且不确定[127] - 公司若违反药品管控相关法规，可能面临DEA和各州的监管行动，包括民事处罚、拒绝续期或吊销注册，甚至刑事诉讼[133,134] - 公司若进行Probuphine的不当营销或推广，可能面临重大责任，包括民事、行政和刑事制裁，还会增加产品责任索赔风险[135,137] - 公司受医疗“欺诈和滥用”法律约束，违反联邦和州的反回扣法及虚假索赔法，可能面临民事罚款、产品排除报销、刑事罚款和监禁等制裁[138,139] - 联邦Open Payments计划要求公司每年向HHS报告相关支付信息，众多州法律也对公司与医疗保健提供者的互动进行限制，可能影响销售和营销活动[141] - 公司面临与健康信息隐私相关的潜在责任，可能受到刑事处罚[184] 公司业务风险 - 公司从研发公司向商业企业转型可能不成功，面临销售和营销人员竞争[122] - Probuphine的商业成功取决于医生、患者等的接受度和第三方支付方的覆盖与报销等多因素[123] - 公司部分原材料、组件和成品依赖单一或有限供应商，供应中断可能导致生产延迟、无法满足客户需求和重大收入损失[143] - 公司依靠第三方进行Probuphine的制造和分销，若第三方未履行职责，公司业务可能受到重大不利影响[146,147] - 公司在欧盟、加拿大等地商业化Probuphine依赖第三方，第三方可能不遵守法规、与公司发展计划有分歧，影响产品销售和开发[148,150] - 公司ProNeura开发项目处于早期，需要大量资金，若无法获得资金，可能无法开展临床试验或获得产品批准[150] - 公司ProNeura产品开发面临失败和延迟风险，包括开发、测试、制造延迟，无法获得监管批准等，可能损害公司业务和财务状况[152,153] - 公司ProNeura开发战略部分依赖FDA的505(b)(2)监管途径，若无法使用该途径，可能增加审批时间和资源，影响竞争地位[154] - 新药临床试验费用高昂、耗时久且结果不确定，可能导致额外运营费用[155] - 临床试验的启动和完成率可能因多种因素延迟，如材料生产不足、患者招募缓慢等[156] - 早期临床试验结果不一定能预测后期结果，可能无法获得监管批准[157] - 临床试验失败会损害产品开发，延迟新药申请和商业化，影响公司业务和财务状况[158] - 公司依赖第三方进行临床前研究和试验，若其未遵守规范，研究可能延迟或需重复[159] - 公司产品责任保险有限，产品责任诉讼可能严重损害财务状况[160] - 公司可能无法保护专利和专有权利，还可能面临第三方侵权诉讼[161][163] - 公司面临激烈竞争，竞争对手可能开发出更有效产品，影响公司业务[165] - 产品商业化依赖第三方支付方的覆盖和报销，报销流程耗时且费用高，可能影响产品销售[168] - 医保改革措施和政策变化可能阻碍产品商业成功，如Medicare支付减少最高可达2%/财年[172][175] 公司财务数据 - 2018年和2017年公司净亏损分别约为930万美元和1430万美元，经营活动净现金使用量分别约为840万美元和1270万美元[185] - 截至2018年12月31日，公司有联邦净经营亏损和税收抵免结转额分别为2.636亿美元和880万美元，州净经营亏损和税收抵免结转额分别为1.078亿美元和900万美元[190] - 公司估计2018年12月31日的可用现金及现金等价物，加上后续行使认股权证获得的约60万美元，足以支持Probuphine商业化和IV期临床项目至2019年第三季度[187] - 2018年9月融资所得仅足以支付两项所需研究的启动成本[128] - 公司重述贷款协议违约时，欠款利率将提高5% [191] 公司人员情况 - 截至2018年12月31日，公司有23名全职员工[121] 公司商业化Probuphine人员需求 - 公司有效商业化Probuphine在很大程度上取决于吸引和留住高素质销售、营销和支持人员的能力[181] 公司股价相关 - 公司普通股股价可能因多种因素波动，可能导致证券集体诉讼[192] - 若证券或行业分析师不发布研究报告或发布不准确、不利的研究报告，公司股价和交易量可能下降[195] - 2018财年第一季度公司普通股最高价8.70美元，最低价5.64美元；第二季度最高价6.90美元，最低价3.60美元；第三季度最高价6.60美元，最低价1.20美元；第四季度最高价3.78美元，最低价1.03美元[209] - 2017财年第一季度公司普通股最高价28.80美元，最低价18.90美元；第二季度最高价20.40美元，最低价10.80美元；第三季度最高价12.90美元，最低价7.80美元；第四季度最高价17.10美元，最低价6.75美元[209] 公司股东及股份情况 - 截至2019年3月25日，公司有121名登记股东持有13413628股流通普通股[210] 公司股息情况 - 公司从未支付现金股息，且预计在可预见的未来不会支付[201] - 公司从未宣布或支付过普通股现金股息，且预计在可预见的未来