财务数据关键指标变化 - 2018 - 2017年公司净亏损分别为1990万英镑和2050万英镑，截至2018年12月31日累计亏损6910万英镑[29] - 2018 - 2015年研发成本分别为1929.4万英镑、2371.7万英镑、452.2万英镑、727万英镑[24] - 2018 - 2015年经营亏损分别为2559.1万英镑、2975.6万英镑、702万英镑、897.6万英镑[24] - 2018 - 2015年现金及现金等价物分别为1978.4万英镑、3144.3万英镑、3978.5万英镑、352.4万英镑[25] - 2018 - 2017年短期投资分别为4491.9万英镑、4881.9万英镑[25] - 2018 - 2015年总资产分别为7426.1万英镑、8950.4万英镑、4614.3万英镑、784万英镑[25] - 2018 - 2015年总负债分别为1132.7万英镑、962.3万英镑、1167.4万英镑、240.7万英镑[25] 资金状况与需求 - 公司现有现金资源和短期投资预计至少可满足未来12个月运营费用和资本支出需求[38] - 公司未来需大量资金完成ensifentrine开发和商业化，若无法及时筹集资金，业务将受严重影响[37] 业务盈利与发展现状 - 公司仅专注于ensifentrine研发，未完成任何产品候选或药物开发，且可能无法实现盈利[31,32] - 公司自2005年成立以来一直致力于开发ensifentrine，尚未完成任何3期或关键临床试验，未获监管批准，未实现盈利且每年都有亏损[48] 产品商业化计划与风险 - 公司计划在美国和欧盟以及潜在的其他国家寻求ensifentrine的监管批准以实现商业化，但无法预测在这些司法管辖区的成功情况[47] 融资风险 - 若通过证券发行筹集资金，美国存托股票（ADS）持有者和股东的所有权权益将被稀释；债务融资可能导致固定支付义务和运营限制；通过合作或许可协议筹资可能需放弃技术、未来收入流或产品候选物的宝贵权利[49] 外部政治环境影响 - 英国脱欧公投于2016年6月23日举行，2017年3月29日英国政府正式启动脱欧程序，脱欧协议未获英国议会批准，后续谈判存在不确定性，可能对公司业务、财务状况和前景产生重大不利影响[50][51] 监管机构变动影响 - 欧洲药品管理局（EMA）计划于2019年3月底从英国迁至荷兰，这一过渡已造成并可能继续造成EMA与英国药品和保健品监管局之间行政和医学科学联系的中断，增加产品在欧盟和/或英国的开发前置时间[53] 汇率波动影响 - 由于公司业务具有国际范围，汇率波动（特别是英镑和美元之间）可能对公司经营业绩和财务状况产生重大不利影响，目前公司未采取任何汇率对冲安排[54] 临床试验风险 - 公司唯一的产品候选物ensifentrine处于临床开发早期阶段，临床试验可能会延长、延迟或失败，导致无法及时或根本无法获得监管批准并实现商业化[55] - 临床测试费用高昂且可能需要多年才能完成，结果具有不确定性，早期临床试验结果可能无法预测后期临床试验结果[56] - 公司正在进行的临床试验可能会因多种原因而延迟、暂停或终止，如未能获得监管批准、未能与合同研究组织（CRO）和临床试验地点达成协议、未能招募到合适患者等[57] - 若ensifentrine的任何临床试验延迟或终止，可能损害其商业前景，延迟产品收入的产生，增加成本，减缓开发和批准进程，并可能导致监管批准被拒绝[61] - 公司已完成13项恩西芬特林的1期和2期临床试验[64] - 截至目前，已报告10起严重不良事件，其中8起被评估与研究药物无关，2起可能有关[65] - 若恩西芬特林出现不良副作用，可能导致临床试验中断、延迟或停止，以及监管机构拒绝批准[64] - 患者招募困难或退出可能导致临床试验延迟，增加成本并影响药物开发和销售[68] 监管批准风险 - 恩西芬特林获得监管批准的过程漫长、耗时且不可预测，可能因多种原因无法获批[72][73][75] - 即使获批，公司仍需承担持续的监管义务和审查，可能产生额外费用[77] - 若药物或生产出现问题，或未遵守监管要求，监管机构可能采取多种行动，影响销售并增加费用[78] 产品适应症开发风险 - 公司开发恩西芬特林用于多种适应症可能不成功，影响未来产品收入和财务状况[80] 国际监管批准风险 - 在不同国家获得监管批准困难且成本高，可能限制恩西芬特林的市场潜力[81][82] 美国政府相关事件影响 - 美国政府在2018年12月22日起曾有35天政府停摆，FDA等监管机构受影响[86] 美国医疗政策影响 - ACA规定制造商在Medicaid Drug Rebate Program下，品牌药和仿制药法定最低回扣分别提高至平均制造商价格的23.1%和13.0%[88] - 2011年《预算控制法》导致医保向供应商的付款每年削减2%，该规定将持续到2027年[89] - 2012年《美国纳税人救济法案》将政府追回供应商多付款项的诉讼时效从三年延长至五年[89] 内部不当行为风险 - 员工和第三方可能存在不当行为，会导致监管制裁和声誉损害[83] 临床试验数据风险 - 临床试验的中期或初步数据可能会发生重大变化，影响公司业务前景[84] FDA审查影响 - FDA审查和批准新产品的能力受多种因素影响，可能导致产品开发和商业化延迟[85] 立法和监管变化影响 - 美国和欧盟的立法和监管变化可能增加公司获得产品营销批准和商业化的难度及成本[87][92] - 美国各州通过立法控制药品定价，可能损害公司业务和财务状况[91] 法律合规风险 - 公司业务运营受医疗监管法律约束，可能面临处罚[94] - 违反美国联邦和州医疗保健相关法律，公司可能面临重大处罚，包括民事、刑事和行政罚款等[95][96] - 违反GDPR，公司可能面临最高2000万欧元或全球年营业额4%的罚款[98] - 新的e - Privacy Regulation草案将罚款提高至最高2000万欧元或全球年营收4%，预计2020年下半年或2021年通过[101] - 公司运营受众多环境、健康和安全法律法规约束，违规可能面临罚款或制裁[103] - 公司运营受反贿赂法、出口管制法等法律约束，违规可能面临刑事和民事处罚等[105][107] 行业竞争风险 - 生物制药和制药行业竞争激烈，若ensifentrine获批，将面临来自各类企业的竞争[109] - 已有多家公司如勃林格殷格翰、葛兰素史克等有治疗COPD、CF和哮喘的药物上市[110] - 小型和早期公司可能通过合作成为重要竞争对手，影响公司人才招募等[112] 医疗法规合规成本 - 公司需确保内部运营和与第三方业务安排符合医疗保健法律法规，成本高昂[95] 数据转移风险 - 公司转移个人数据面临机制失效风险，可能导致运营变化和成本增加[100] 孤儿药指定风险 - 美国罕见病定义为患者人数少于20万，欧盟为每1万人口中受影响人数不超过5人[113] - 美国获孤儿药指定可享资助、税收抵免和申请费豁免，首获批准有7年市场独占权；欧盟有费用减免和10年市场独占权，不满足条件可减至6年[114] - 公司计划为恩西芬特林治疗囊性纤维化寻求美欧孤儿药指定，但可能无法获得或维持相关权益[113][115][116] - 2014和2016年针对FDA诉讼后，2017年法案要求指定孤儿药获独占权需证明临床优越性[117] 产品报销与定价风险 - 恩西芬特林商业化依赖政府和医保的覆盖、报销水平及定价政策，报销情况不确定且获取和维持报销耗时成本高[118][120][121][122] - 美国和国际市场存在价格控制和成本限制压力，可能影响恩西芬特林定价和营收[123][124] 市场接受度风险 - 恩西芬特林可能无法获得市场认可，其市场接受度受多种因素影响[125][127] 营销销售基础设施风险 - 公司目前无营销、销售和分销基础设施，自建或外包成本高且有不确定性[127][128] 第三方合作风险 - 公司依赖第三方进行临床前研究和临床试验，若第三方未履行职责或未达预期，可能影响产品获批和商业化[129] - 现有和未来CRO有权在公司违约、临床试验受试者安全受影响等情况下终止协议[131] - 与第三方CRO合作关系终止或其未履行职责，可能影响临床开发进度和恩西芬群商业化前景[132] - 公司依赖第三方制造商和供应商生产恩西芬群，其若出现问题会影响研发和商业化[136] - 公司目前有一个CMO生产恩西芬群原料药，每个剂型各有一个CMO[137] - 公司依赖CMO采购生产材料和设备，供应可能中断，影响临床试验和商业销售[139] - 公司依赖CMO和供应商遵守他人知识产权，若侵权会影响恩西芬群开发和销售[140] 合作寻求风险 - 恩西芬群研发和商业化需大量资金，公司可能寻求与药企合作[133] - 寻求合适合作伙伴竞争大，谈判复杂，可能无法达成合作或需自行承担费用[135] 知识产权风险 - 公司依赖专利等知识产权保护恩西芬群，获取和维护存在挑战和不确定性[141] - 美国专利申请系统于2013年3月15日从先发明制改为先申请制，可能引发干扰或派生程序[144] - 若未能正确识别和解读相关专利，公司可能面临侵权索赔，影响恩西芬群商业化[146] - 公司专利诉讼存在专利被判定无效或不可执行的风险，可能导致第三方免费使用技术并与公司竞争[148][149] - 知识产权诉讼可能导致公司机密信息泄露，若结果被认为负面，会对公司ADS和普通股价格产生不利影响[150] - 第三方可能发起诉讼指控公司侵犯其知识产权，结果不确定且可能影响公司业务成功[151] - 若公司在知识产权纠纷中失败，可能需支付损害赔偿，包括三倍赔偿，还可能被禁止商业化产品或需重新设计产品[154] - 公司可能面临专利发明权的挑战，若败诉可能失去宝贵的知识产权，胜诉也会产生大量成本[156] - 若公司未履行与第三方的知识产权许可协议义务，可能失去重要的许可权利[158] - 公司可能无法通过收购和许可获得并维持恩西芬特林或其他重要知识产权[160] - 公司目前没有注册商标，可能无法获得商标保护，商标可能受到挑战，影响公司市场竞争力[162] - 覆盖恩西芬特林的已发行专利中，物质成分专利2020年到期，其他专利2031年到期，待申请专利预计2031 - 2036年到期[163] - 根据《哈奇 - 瓦克斯曼修正案》，公司美国专利最多可延长五年，但可能因未满足要求无法获得或延长时间不足[164][166] - 公司通常在英国知识产权局提交首个专利申请，PCT国际申请一般在优先申请后12个月内提交[167] - 2011年9月16日通过的《美国发明法案》使美国专利系统发生重大变化，自2013年3月16日起，美国过渡到“先申请制”[172][173] - 《美国发明法案》限制了专利权人提起专利侵权诉讼的地点，并为第三方在USPTO质疑任何已授权专利提供机会，适用于公司所有美国专利[174] - 公司要求员工、顾问、承包商和顾问签订保密协议，但不能保证商业秘密和其他专有保密信息不被泄露[179] - 公司可能面临第三方声称员工或公司盗用其知识产权或对公司视为自有知识产权主张所有权的索赔[181] - 获得和维持专利保护取决于遵守政府专利机构的各种程序、文件提交、费用支付等要求，不遵守可能导致专利权利部分或全部丧失[183] 信息安全风险 - 公司及其制造商、供应商和第三方在数据中心和网络中存储敏感数据，虽采取安全措施，但仍可能遭受黑客攻击或因员工失误等导致安全漏洞[186] - 公司及其制造商、供应商和第三方的信息技术和内部基础设施系统面临系统性故障风险，可能导致运营中断和研发工作延迟[187] 人员相关风险 - 公司未来增长和竞争能力取决于留住关键人员和招聘更多合格人员[188] - 公司关键管理人员包括首席执行官Jan - Anders Karlsson、首席财务官Piers Morgan等[188] 股权结构情况 - 截至2018年12月31日，公司高级管理层、董事会成员和持股超5%的股东及其关联方，在未行使期权或认股权证时合计持有约62%的普通股，全部行使时约持有67%的普通股[200] 业务增长管理风险 - 公司预计扩大研发、监管、销售和营销能力，可能面临增长管理难题，影响业务运营[190] 证券价格风险 - 公司美国存托股票（ADS）和普通股价格可能因多种不可控因素波动，市场高度不稳定[191] 上市合规成本 - 作为美国上市公司，公司将持续产生更高成本，高级管理层需投入大量时间进行合规和公司治理[193] 双重上市影响 - 公司ADS和普通股双重上市可能稀释证券流动性，影响交易市场和价格[199] 股权出售影响 - 未来大量出售ADS或普通股可能导致价格下跌，影响公司股权融资能力[201] 股息分配情况 - 公司预计短期内不支付现金股息，投资者收益可能仅依赖资本增值[202] 股票交易风险 - 公司普通股在AIM交易，相比其他交易所可能风险更高，价格可能波动较大[203] ADS持有人权益风险 - 公司ADS持有人投票权、分红权和转让权可能受限，影响ADS价值[206][207][208] 法律执行风险 - 公司依据英国法律注册成立，美国投资者可能无法在美国对公司及其管理层执行美国法院的民事判决[210] 外国私人发行人相关情况 - 公司作为外国私人发行人，年报提交时间比美国国内加速申报公司晚45天（外国私人发行人120天，美国国内加速申报公司75天）[215] - 公司作为外国私人发行人，审计委员会不受纳斯达克对美国上市公司的额外要求约束[217] - 公司ADS持有人可能没有受纳斯达克治理要求约束的公司股东所享有的同等保护[218] - 公司维持外国私人发行人身份需满足两个条件之一，若失去该身份，合规成本将显著增加[219] - 公司作为外国私人发行人，不受美国代理规则约束，报告义务比美国国内上市公司更宽松、频率更低[215] - 公司作为外国私人发行人，依赖母国治理实践而非纳斯达克公司治理要求[216] - 公司作为外国私人发行人，不受纳斯达克多项治理要求约束，如董事会多数成员为独立董事等[218] 新兴成长公司相关情况 - 公司作为新兴成长公司（EGC）可享受多项报告要求豁免，最长可达5年[220] - 若公司非关联方持有的ADS和普通股总市值在6月30日超过7亿美元，将在12月31日失去EGC身份[220] 财务报告内部控制风险 - 若公司未能维持有效的财务报告内部控制系统