慢性阻塞性肺疾病（COPD）市场情况 - 全球约3.84亿人受慢性阻塞性肺疾病（COPD）影响，是第三大死因[25] - 40 - 60%接受双重或三重疗法的COPD患者仍有明显症状，美国超120万患者有症状[28] - 美国约120万患者在接受最大剂量治疗后仍有症状，COPD给美国医疗系统带来约500亿美元的直接和间接成本[61] - 全球超过3.84亿人受COPD影响，许多患者未被诊断[63] - 美国维持性COPD疗法市场约96亿美元，公司开发了恩西芬特林三种吸入装置的配方[42] 恩西芬特林临床试验进展 - 2018年3月首个2b期试验中，403名患者使用雾化恩西芬特林单药治疗，第4周FEV₁显著增加[37] - 2020年1月第二个2b期试验中，413名患者在背景治疗基础上加用恩西芬特林，第4周FEV₁有剂量依赖性改善[37] - 2020年9月启动ENHANCE 3期试验，预计各招募约800名中重度症状性COPD患者[39][40] - 预计2021年下半年完成3期研究患者招募，2022年上半年公布ENHANCE - 2顶线数据，下半年公布ENHANCE - 1顶线数据[40] - 2021年1月完成一项针对45名美国COVID - 19住院患者的恩西芬特林pMDI剂型试点研究的患者招募[47] - 预计2021年第二季度公布COVID - 19试点研究的顶线结果[48] - 公司唯一候选产品ensifentrine已完成17项1期和2期临床试验，部分患者出现轻至中度不良反应，如头痛、咳嗽、COPD恶化、鼻咽炎和高血压[195] 囊性纤维化（CF）情况及恩西芬特林效果 - 全球超7万人患有囊性纤维化（CF），每年约1000例新诊断病例，恩西芬特林单剂量改善了CF患者肺功能[51][53] 公司专利及合作协议情况 - 截至2020年12月31日，公司专利组合包括11项已授权美国专利、3项待决美国专利申请、46项已授权外国专利和43项待决外国申请，预期有效期至2041年[71] - 2005年2月，Rhinopharma与Ligand签订协议，公司2006年收购Rhinopharma获得相关权利[76] - 公司需在首个许可产品获监管机构批准商业化时向Ligand支付500万英镑里程碑付款[77] - 公司需向Ligand支付来自 sublicense商的一定比例（20%多）费用，以及基于许可产品净销售额的低个位数百分比特许权使用费[77] - 公司可提前90天书面通知终止与Ligand的协议，Ligand在特定情况下也可终止协议[78] 美国FDA药物审批相关规定 - 美国FDA药物审批过程需耗费大量时间和资金，不遵守规定会面临多种制裁[80] - IND申请提交后30天自动生效，除非FDA提出担忧并实施临床搁置[81] - 新药开发需完成非临床实验室测试、提交IND申请、获IRB批准、开展人体临床试验、提交NDA等步骤[82] - 人体临床试验分三个阶段，获批后可能开展4期研究，FDA可能强制要求进行4期试验[83] - 公司可在提交IND前、2期结束、提交NDA前与FDA开会交流[84] - 提交NDA申请多数情况下需缴纳申请用户费，FDA在60天内进行初步审查[87][88] - 标准NDA申请，FDA目标是从“备案”日起10个月完成审查，通常从提交日起12个月完成[90] - 符合条件的产品候选药物可申请快速通道、突破性疗法等加速开发和审查项目[96][97] - 优先审查的新药申请，FDA目标是在60天备案日期后的6个月内采取行动，标准审查为10个月[99] - 孤儿药指治疗美国患者少于20万或开发成本无法从美国销售收回的药物，获批后有7年排他权[102][103] - 获批产品的多数变更需FDA事先审查和批准，每年需缴纳“项目费”[106] - 儿科研究公平法案要求多数药物开展儿科临床试验，NDA和补充申请需含儿科评估[95] - 美国FDCA规定首个获得新化学实体新药申请（NDA）批准的申请人可获5年非专利市场独占期，期间FDA不接受基于相同活性成分的简略新药申请（ANDA）或505(b)(2) NDA，但4年后含专利无效或不侵权证明的申请可提交[110] - 若申请人进行的新临床研究被FDA认为对NDA或现有NDA补充申请的批准至关重要，可获3年市场独占期，仅涵盖基于新临床研究获批的修改内容[111] 欧盟药品监管相关规定 - 英国脱欧过渡期于2020年12月31日结束，2021年1月1日起欧盟与英国临时适用贸易与合作协议，包括药品GMP检查和文件互认，但无全面法规互认[113] - 欧盟临床试验法规（Regulation (EU) No 536/2014）预计2022年实施，将通过临床试验信息系统统一欧盟临床试验评估和监督流程[114] - 欧盟集中审批程序下EMA评估上市许可申请（MA）的最长时间为210天（不包括时钟停止时间）[115] - 欧盟MA初始有效期为5年，之后可基于风险 - 收益平衡重新评估进行续期[116] - 符合条件的创新产品在欧盟可享受加速评估，MA申请评估时间减至150天（不包括时钟停止时间）[117] - 欧盟新上市产品获MA后有8年数据独占期和额外2年市场独占期，最长可延至11年[118] - 欧盟MA申请需包含儿科研究结果，符合条件可获豁免，产品获批后可能获得6个月补充保护或孤儿药2年市场独占期延长[119] - 欧盟孤儿药获批后有10年市场独占期，若第5年末不符合孤儿药标准，可能减至6年[120] 数据保护及其他法规规定 - 违反欧盟《通用数据保护条例》（GDPR）的罚款最高可达2000万欧元或全球年营业额的4%[123] - 自《全面与进步跨太平洋伙伴关系协定》（TCA）生效起4个月内，欧盟向英国传输个人数据不视为向“第三国”传输，该期限可再延长2个月[123][124] - 美国联邦《反回扣法》禁止为诱导购买医保报销物品或服务而给予报酬，多数州也有类似法律[126][128] - 违反联邦《虚假索赔法》可导致巨额罚款和三倍损害赔偿，许多州也有类似法规[129] - 《医师支付阳光法案》要求制药商每年报告向医生和教学医院的付款及“价值转移”情况，未按时准确完整提交信息将面临罚款[132] - 违反《健康保险流通与责任法案》（HIPAA）可能面临重大民事、刑事和行政罚款及额外报告和监督义务[133] 产品销售及市场相关情况 - 产品销售部分取决于第三方支付方的覆盖范围和充足报销，美国支付方覆盖决策与定价和报销率确定过程分离[134][135] - 欧洲经济区（EEA）国家通过定价和报销规则及国家医疗体系控制产品价格，新产品进入面临高壁垒[136] 美国医疗法案相关情况 - 2010年《患者保护与平价医疗法案》（ACA）增加了多数制造商的最低医疗补助回扣，引入新的回扣计算方法等[138] - 2018年美国德州北区联邦地方法院裁定ACA无效，2019年第五巡回上诉法院维持个人授权违宪的裁决，最高法院正在审查此案[139] - 2011年《预算控制法案》规定，自2013年4月1日起至2030年，每个财政年度对医保供应商的支付总额削减2%，2020年5月1日至2020年3月31日临时暂停[141] 公司人员及财务状况 - 截至2020年12月31日，公司有25名全职员工和2名兼职员工[146] - 2020年和2019年公司净亏损分别为6510万美元和4060万美元[150] - 截至2020年12月31日，公司累计亏损2.071亿美元[150] - 公司预计未来将继续产生重大运营亏损，因要扩大研发工作、推进恩西芬特林的临床开发等[150] - 公司开展恩西芬特林多项临床试验及后续商业化等活动预计会使费用大幅增加[151][157] - 若恩西芬特林获批，公司现有现金资源和短期投资不足以将其商业化，需额外资金开展上市后研究[159] - 公司未来资本需求取决于多项因素，如恩西芬特林临床试验成本、监管审查结果等[160][162] - 公司严重依赖恩西芬特林的成功，若无法商业化或出现重大延迟，将对营收和财务状况产生不利影响[162][163] - 公司目前未从产品销售中获得任何收入，未来几年内也可能无法实现产品商业化和产生收入[163] - 自2005年成立以来，公司尚未盈利，每年都有亏损，且预计财务状况和经营业绩将因多种因素而大幅波动[174] 公司贷款及资金筹集情况 - 2020年11月，公司与硅谷银行签订贷款协议，可获得最高3000万美元的定期贷款，分三批发放，已收到首批500万美元[175][176] - 贷款协议规定，当公司合并现金及现金等价物在某些临床和/或监管事件发生后任何时间低于4500万美元时，将触发最低现金契约[178] - 若公司在贷款协议下违约，硅谷银行可加速还款义务并控制抵押资产，可能导致公司业务和前景受损，美国存托股票价格下跌[179] - 公司预计通过证券发行、债务融资、许可和合作协议以及研究赠款等方式筹集资金，这可能会稀释股东权益、限制运营或要求放弃技术或产品候选权[180] 公司面临的风险因素 - 公司作为英国公司，业务面临国际运营相关的经济、政治、监管等风险[181] - 英国于2020年1月31日正式退出欧盟，脱欧可能对全球经济和金融市场以及公司业务产生负面影响，降低美国存托股票价格[182] - 新冠疫情可能导致公司临床研究和试验出现延误或困难，包括患者招募、临床站点启动、物资供应等方面，还可能影响监管机构的审查进度[170][171] - 英国脱欧导致EMA从英国迁至荷兰，可能导致EMA与英国药品监管机构行政和科研联系中断，增加产品在欧盟和/或英国上市授权和商业化的开发前置时间[184] - 汇率波动，特别是英镑和美元之间的波动，可能对公司业务、美国存托股票价格、经营业绩和现金流产生不利影响，且公司目前没有汇率对冲安排[186] - 临床药物开发过程漫长、成本高昂且结果不确定，若ensifentrine临床试验延长、延迟或后期未显示出理想的安全性和有效性，公司或合作方可能无法及时或根本无法获得监管批准并实现商业化[187] - 公司正在进行的临床试验可能会因多种原因出现延迟、暂停或终止，如无法生成足够的临床前数据、未能获得监管协议或授权、未能与CRO和试验地点达成协议等[189] - COVID - 19大流行可能增加公司在启动、招募、进行或完成计划和正在进行的临床试验时遇到困难或延迟的可能性[190] - 若公司与主要研究人员的财务关系被监管机构认为存在利益冲突，可能会影响临床试验数据的完整性和实用性，导致营销申请延迟批准或被拒绝[191] - ensifentrine可能有严重不良副作用，若在开发或批准后发现，可能导致公司放弃开发、限制产品标签或面临其他负面后果[195] - 公司开发ensifentrine用于多种适应症（如哮喘、CF、COVID - 19等）的努力可能不成功，若无法成功开发和商业化，将影响未来产品收入和财务状况[198] - 公司依赖ensifentrine临床试验的患者招募，若招募不足或慢于预期，将影响研发工作，增加成本，延迟或危及产品销售和收入[200] - 公司面临产品责任和职业赔偿风险，临床试验或产品销售可能引发索赔，索赔可能导致需求下降、声誉受损等后果[201][203] - 药物即使获批也可能出现意外副作用，公司可能因此承担重大责任[202] - 公司虽有产品责任保险，但可能无法覆盖所有损失，且难以以合理成本维持足够保险[203][204] - 监管审批过程漫长、耗时且不可预测，公司可能无法获得恩西芬群的监管批准，获批时间通常需数年[205] - 恩西芬群可能因多种原因无法获得监管批准，如无法证明安全性和有效性、监管机构对数据解读不同等[207][208] - 过去几年美国政府多次shutdown，FDA曾furlough关键员工并停止关键活动，如2018年12月22日起shutdown 35天[210] - 2020年因COVID - 19疫情，FDA多次调整检查计划，3月10日宣布推迟多数外国制造设施检查，3月18日暂时推迟国内制造设施常规监督检查，7月10日宣布恢复部分国内制造设施现场检查[211] - 即使恩西芬群获批，公司仍需承担持续义务和监管审查，可能产生重大额外费用，还可能面临限制和处罚[212] - 若公司被发现不当推广恩西芬群的off - label用途，可能面临重大责任[216] - 公司可能无法在其他主要市场获得恩西芬群的批准或商业化，满足不同国家监管要求成本高、耗时长且不确定[218][219] 公司恩西芬特林商业化计划 - 公司计划在美国和欧盟及其他国家寻求恩西芬特林商业化的监管批准，但无法预测在这些地区的成功情况[167] - 公司预计需要约100名现场销售人员来推广雾化恩西芬特林[62]