慢性阻塞性肺疾病（COPD）市场情况 - 全球约3.84亿人受慢性阻塞性肺疾病（COPD）影响，是第三大死因[26] - 40 - 60%接受双重或三重疗法的COPD患者仍有明显症状，美国超100万患者有症状[29][30] - 美国当前慢性阻塞性肺疾病（COPD）维持治疗药物年销售额约105亿美元，治疗后仍有超100万患者有症状，COPD给美国医疗系统带来约500亿美元的直接和间接成本[59] 恩西芬群临床试验进展 - 2021年公司3期ENHANCE临床项目取得重大进展，ENHANCE - 1试验48周亚组于2021年12月完成患者入组，ENHANCE - 2试验于2022年1月完成[22] - ENHANCE - 1试验24周亚组预计2022年第二季度末完成入组，预计2022年第三季度公布ENHANCE - 2试验顶线数据，2022年底公布ENHANCE - 1试验顶线数据[22][41] - 2018年3月首个2b期试验中，403名患者使用雾化恩西芬群单药治疗，第4周时与安慰剂相比，1秒用力呼气容积（FEV₁）峰值显著增加[38] - 2020年1月第二个2b期试验中，413名患者在背景治疗基础上加用恩西芬群，第4周时与安慰剂加噻托溴铵相比，恩西芬群加噻托溴铵的FEV₁峰值和12小时FEV₁有剂量依赖性改善[38] - 公司为三种常用吸入装置开发了恩西芬群制剂，2021年2月pMDI恩西芬群2期试验第二多剂量部分报告积极结果，达到所有主要和次要肺功能终点[42][43] 恩西芬群临床试验结果及安全性 - 恩西芬群在涉及超1400人的临床试验中显示出与安慰剂相似的安全性，在健康志愿者的QT研究中未延长QT间期或影响其他心脏传导参数[33] - 恩西芬特林在2a期囊性纤维化（CF）临床试验中，单剂量雾化给药显示出改善肺功能的效果，临床前研究中激活了CFTR[51] - 恩西芬特林在2a期哮喘临床试验中，显示出剂量依赖性的支气管扩张改善，耐受性良好，全身效应少于沙丁胺醇[55] - 2021年4月一项45名患者的恩西芬特林治疗COVID - 19试点研究未观察到临床疗效获益，公司不计划进一步研究[56] - 公司已完成19项恩西芬特林的1期和2期临床试验，部分患者出现轻度至中度不良反应，包括头痛、咳嗽、慢性阻塞性肺疾病恶化、鼻咽炎和高血压[209] 恩西芬群合作与商业化计划 - 公司与上海的Nuance Pharma Limited达成战略合作，在大中华区开发和商业化恩西芬群[23] - 公司预计组建约100名代表的销售团队来推广雾化恩西芬特林[60] - 全球约有3.84亿人受COPD影响，公司与上海的Nuance Pharma达成战略合作，潜在价值高达2.19亿美元，公司已获得4000万美元的预付款[61][62] 公司专利情况 - 截至2021年12月31日，公司专利组合包括9项已授权美国专利、3项待批美国专利申请、60项已授权外国专利和48项待批外国申请，专利预期到期日至2041年[70] 公司合作协议情况 - 公司与Ligand的协议规定，首个许可产品获监管机构批准商业化时，公司需支付500万英镑里程碑付款，并按一定比例支付相关费用和特许权使用费[74][75] - 公司与Ligand的协议可因未治愈的重大违约、破产或无力偿债等情况由任一方终止，公司终止需提前90天书面通知[76] 恩西芬特林供应情况 - 公司依靠第三方合同制造组织（CMO）供应恩西芬特林的临床试验材料和未来商业产品，目前有1家CMO生产恩西芬特林原料药，每种剂型各有1家CMO[57][58] 美国药品监管流程 - IND提交后30天若无问题则自动生效，否则需解决问题后才能开始临床试验[81] - 标准NDA提交后，FDA有2个月做“受理”决定，受理后目标是10个月完成审查，通常需12个月[90] - 优先审评的新分子实体NDA，FDA目标是在60天受理日期后的6个月内对营销申请采取行动，而标准审评是10个月[99] - 美国药品上市前需完成非临床实验室测试、提交IND、开展人体临床试验、提交NDA等步骤[79] - 人体临床试验分三个阶段，可能重叠或组合，获批后可能开展4期研究[83,85] - IND有效期内，至少每年向FDA提交进展报告，严重意外疑似不良事件等需提交书面安全报告[87] - FDA在收到NDA的60天内进行初步审查，决定是否受理[89] - 符合条件的产品候选药物可申请快速通道、突破性疗法等加速开发和审查计划[97,98] - 儿科研究公平法案要求大多数药物进行儿科临床试验，原始NDA和补充材料需包含儿科评估[96] - 美国罕见病药物定义为患者人数少于20万，或超20万但开发成本无法通过美国销售收回[102,103] - 获孤儿药指定且首个获批特定活性成分的产品，有7年孤儿药排他权[104] - 首个获批新化学实体NDA的公司，在美国有5年非专利数据排他权[111] - 基于新临床研究获批的NDA或补充申请，有3年营销排他权[112] - 美国药品获批后变更大多需FDA事先审查批准，有年度用户费要求[106] 欧盟药品监管情况 - 欧盟CTR于2022年1月31日适用，过渡期3年，2025年1月31日所有试验受其管辖[119,121] - EEA药品需获营销授权MA才能上市，MA初始有效期5年，可续期[123] - 集中程序下EMA评估MAA最长210天，特殊情况加速评估不超150天[124] - EEA新上市产品一般有8年数据排他期和2年市场排他期，共10年[125] - 若前8年获新治疗适应症授权且有显著临床益处，10年市场排他期可延至11年[125] - 欧盟孤儿药指定标准为疾病影响人数不超万分之五或无孤儿身份产品无法产生足够回报等，获批后有10年市场独占期，符合PIP可延长2年，若第5年末不满足指定标准，独占期可减至6年[127][128][130] 英国脱欧后药品监管情况 - 英国于2020年1月31日脱欧，过渡期至2020年12月31日结束，2021年1月1日《贸易与合作协议》生效，其中包含药品相关规定[136] - 自2021年1月1日起，英国药品和保健品监管局（MHRA）成为独立监管机构，北爱尔兰遵循欧盟监管制度，MHRA发布了药品监管制度指南[138] - MHRA引入国家许可程序变更，包括150天评估和滚动审查程序，现有欧盟集中授权产品MA自动转换为英国MA（仅适用于GB），除非持有人选择退出[139] 药品相关法律风险 - 美国联邦反回扣法禁止为诱导购买等提供报酬，虽有例外和安全港但范围狭窄，安排合法性需逐案评估[142] - 联邦虚假索赔和民事罚款法禁止向联邦政府提交虚假索赔，违反可导致重大罚款和三倍损害赔偿，违反反回扣法的索赔构成虚假索赔[145] - 1996年联邦《健康保险流通与责任法案》（HIPAA）创建额外联邦刑事法规，禁止欺诈医疗福利计划等行为[147] - 《医师支付阳光法案》要求覆盖制造商对向医师等的某些付款和“价值转移”进行年度报告，未按时准确完整提交信息可导致重大民事罚款[148] - 公司及其第三方合作伙伴若违反欧盟和成员国相关法律，可能面临行政、民事或刑事处罚[135] - 公司新MAA必须包含风险管理计划，监管机构可能施加特定义务以降低风险[132] 公司员工情况 - 截至2021年12月31日，公司有24名全职和2名兼职员工[162] 医疗政策法规对公司影响 - 2010年3月，ACA法案颁布，增加了大多数制造商在医疗补助药品回扣计划下的最低回扣[153] - 2011年8月2日，《2011年预算控制法案》颁布，规定每个财政年度医疗保险向供应商的付款总额减少2%，该措施于2013年4月1日生效，将持续到2030年，2020年5月1日至2022年3月31日暂停[156] - 2012年《美国纳税人救济法案》签署，进一步减少了医疗保险向包括医院、影像中心和癌症治疗中心等几类供应商的付款，并将政府追回多付款项的诉讼时效从三年延长至五年[156] - 2021年1月1日起，公司需遵守GDPR和英国GDPR，违规罚款最高可达2000万欧元或违规公司全球年收入的4%，以较高者为准[158] 公司财务状况 - 公司在2021年和2020年的净亏损分别为5560万美元和6510万美元，截至2021年12月31日，累计亏损为2.637亿美元[166] - 公司预计未来将继续产生重大运营亏损，随着开展雾化恩西芬特林的3期临床试验等活动，费用将大幅增加[166][167] - 公司若未能维持盈利，将压低美国存托股票的市场价格，可能损害其筹集资金、拓展业务等能力[172] - 公司需要额外资金来完成未来产品候选药物的开发和产品商业化，若无法及时筹集资金，可能会延迟、减少或取消产品开发计划[173] - 公司需大量额外资金维持运营，若无法及时筹集资金，可能需削减或取消研发和商业化计划[174] - 若恩西芬特林获得监管批准，现有现金和短期投资不足以将其商业化，还需额外资金进行上市后研究[175] - 公司未来资本需求取决于多项因素，包括临床试验成本、监管审查结果、商业化活动成本等[176] - 公司仅依赖恩西芬特林的成功，若无法将其商业化，将对公司营收和财务状况产生不利影响[178] 公司发展历程 - 公司于2005年2月在英格兰和威尔士注册成立，2006年9月收购Rhinopharma Limited并更名为Verona Pharma plc[163] 公司贷款情况 - 2020年11月，公司与硅谷银行签订贷款协议，可获得最高3000万美元的定期贷款，分三批发放，已收到首批500万美元[191][192] - 定期贷款以公司和维罗纳制药公司的大部分资产为抵押，公司还对知识产权作出了负面承诺[193] - 贷款协议包含最低现金契约，当公司合并现金及现金等价物在特定临床和/或监管事件发生后任何时间低于4500万美元时触发[194] - 贷款协议违约事件包括破产、未能按时还款、未遵守契约等，违约时SVB可加速还款并控制质押资产[195] - 筹集额外资本可能导致股东股权稀释、限制运营或要求放弃技术权利，影响公司业务和ADS价格[196] 公司业务风险 - 公司业务受国际运营相关的经济、政治、监管等风险影响，如汇率波动、制裁等[197][198][199] - 恩西芬特林处于临床开发阶段，临床药物开发过程漫长、昂贵且结果不确定[200] - 临床测试需证明药物安全有效，结果不确定，后期试验可能失败[201][202] - 公司正在进行的临床试验可能因多种原因延迟、暂停或终止，如数据不足、监管问题等[203] - 新冠疫情可能增加临床试验遇到困难或延迟的可能性[204] - 恩西芬特林可能有严重不良反应，影响临床试验和市场批准，获批后也可能有负面后果[208][210] - 公司开发恩西芬特林用于多种适应症（如哮喘、囊性纤维化等）可能不成功，若无法成功开发和商业化，未来获取产品收入将面临困难，影响财务状况[212] - 公司恩西芬特林临床试验依赖患者招募，若招募不足或慢于预期，研发工作将受不利影响，且患者退出数量高于预期也会有不良影响[213][214] - 恩西芬特林若出现不良反应，公司可能面临监管措施，如撤市、增加标签声明等，还可能导致销售下降、面临诉讼等[213] - 公司在恩西芬特林临床测试或商业阶段可能面临产品责任索赔，现有产品责任保险可能无法覆盖所有损失[215] - 即使恩西芬特林获得监管批准，也可能出现不可预见的副作用，使公司面临重大责任[216] - 公司虽有恩西芬特林产品责任保险，但可能无法以合理成本维持或获得足够保险覆盖，若索赔成功，公司资产可能不足以赔偿[217] - FDA、EMA等监管机构的批准过程漫长、耗时且不可预测，公司恩西芬特林可能无法获得监管批准，业务将受重大损害[218] - 在美或国外商业化产品候选药物前，公司或合作伙伴必须用充分证据证明产品安全有效[219] - 若产品责任索赔成功，公司可能面临需求下降、声誉受损、临床试验参与者退出等一系列问题[219] - 任何事件都可能阻碍公司或合作伙伴使恩西芬特林获得市场认可，增加商业化成本，延迟或阻碍公司从其销售中获得可观收入[211] - 新冠疫情已对公司业务产生不利影响，包括临床前研究和临床试验，未来可能继续造成干扰[184] - 公司自2005年成立以来一直致力于恩西芬特林的开发，尚未实现盈利，预计财务状况和经营业绩将继续波动[190]