财务与融资活动 - 公司于2019年8月16日完成承销发行，包括489.5万股普通股及可购买总计265.5万股普通股的预融资权证，公开发行有效合并价格为每股1.00美元[27][31] - 公司于2019年6月5日完成注册直接发行，净筹资约320万美元[29] - 公司预计此次发行约670万美元的净收益足以在2020年第四季度前完成两项II期临床研究所有三个患者组的全部入组[26] - 公司通过发行获得净收益约670万美元，将用于临床研究和一般公司用途[32] - 承销商部分行权购买80万股普通股及购买总计1,012,500股普通股的认股权证[33] - 注册直接发行和私募发行总收益为360万美元，发行1,170,000股普通股及可购买760,500股普通股的认股权证[38] - 截至2019年6月30日，公司在VAL-083开发上已花费约4050万美元股东资本[14] VAL-083临床开发进展（新诊断MGMT非甲基化GBM） - 截至2019年8月1日，一线治疗VAL-083联合放疗的II期研究已入组20名患者，其中17名（85%）已完成两个月MRI评估，16名（80%）在数据截止日仍存活[26] - 在已完成首次评估的17名患者中，9名（53%）达到完全缓解，7名（41%）疾病稳定，1名（6%）疾病进展[26][28] - 截至2019年8月1日，一线VAL-083联合放疗的II期研究中，20名入组患者中17名（85%）已接受两个月MRI评估，13名（65%）已接受五个月评估，7名（35%）已接受八个月评估，16名（80%）在数据截止日仍存活[41] - 截至2019年5月17日，一线研究中18名入组患者中，15名已接受第三周期后评估，其中8名（53.3%）达到完全缓解，7名（46.7%）疾病稳定[44] - 在新诊断MGMT非甲基化GBM的II期研究中，前20名入组患者中有17名（85%）完成了两个月（第三周期后）MRI评估，13名（65%）完成了五个月评估，7名（35%）完成了八个月评估[71] - 在上述17名可评估患者中，9名（53%）达到完全缓解，7名（41%）疾病稳定，1名（6%）疾病进展[72] - 公司计划在新诊断MGMT非甲基化GBM的II期研究中招募最多30名患者，并已选定30 mg/m²作为与放疗联合的剂量[69][70] VAL-083临床开发进展（复发性GBM） - 截至2019年7月24日，复发性GBM（rGBM）II期研究已入组56名计划最多83名患者中的患者[29] - 截至2019年5月5日，复发性II期研究中51名患者入组，47名可评估患者中，初始剂量40 mg/m²组9/35（25.7%）在第二周期末疾病稳定，初始剂量30 mg/m²组4/12（33.3%）疾病稳定[52] - 截至2019年7月24日，复发性研究组已有56名患者入组，起始剂量从40 mg/m²修改为30 mg/m²以改善耐受性[59] - 截至2019年5月5日，已入组51名患者，其中35名起始剂量为40 mg/m²，16名起始剂量为30 mg/m²[66] - 在可评估的47名患者中，起始剂量40 mg/m²组有9/35（25.7%）的患者在第二周期末达到“疾病稳定”；起始剂量30 mg/m²组有4/12（33.3%）的患者达到“疾病稳定”[66] VAL-083临床开发策略与研究设计 - 公司正在进行两项针对MGMT非甲基化GBM的开放标签、生物标志物驱动的II期研究，超过60%的GBM患者属于此类型[17] - 公司已终止STAR-3 III期研究，以专注于两个生物标志物驱动的II期研究[18] - 在针对48名GBM患者的1/2期临床研究中，最大耐受剂量（MTD）确定为40 mg/m²[108][109] - 在MTD剂量40 mg/m²下，观察到1例患者出现4级血小板减少症，导致入组标准中血小板计数要求从100,000/μL提高至150,000/μL[114] - 在剂量为40 mg/m²的17名患者中，观察到1例剂量限制性毒性（DLT），发生率为6%[116] - 公司实现的给药方案（40 mg/m²，连用3天，21天周期）的剂量强度为40 mg/m²/周，较历史方案（25 mg/m²/周）提高了60%[117] - 在MDACC进行的2期研究中，特定患者群体的起始剂量修改为30 mg/m²，此剂量仍比历史方案高出20%[120] - 在1/2期临床研究中，高MGMT表达（n=19）的患者占84%，IDH野生型（n=11）的患者占90%[127] VAL-083药理学与历史数据 - 药代动力学数据显示，VAL-083在脑脊液中的浓度高于血浆：20 mg/m²剂量组脑脊液/血浆浓度比为1.40，30 mg/m²组为1.41，40 mg/m²组为1.13[74] - 药代动力学分析显示，在40 mg/m²/天的剂量下，平均Cmax为781 ng/mL（5.3µM）[121] - 历史NCI研究显示，40%的脑癌患者经VAL-083治疗后肿瘤缩小，另有20%-30%患者病情稳定[98] - 在既往NCI研究中，VAL-083联合放疗相较于单独放疗，显著提高了高级别胶质瘤（包括GBM）的中位生存期（p < 0.05）[98] - VAL-083在治疗GBM的历史数据中，与单独放疗相比，联合放疗的中位生存期为16.8个月，生存获益为8.4个月[100] - 分析显示，22名接受假定治疗剂量（≥20mg/m²）VAL-083的患者，在阿瓦斯汀治疗失败后的中位生存期为8.35个月[131] - 与阿瓦斯汀失败后的其他疗法相比，VAL-083的8.35个月中位生存期优于尼莫司汀（4.3个月）、TMZ+伊立替康（4.5个月）等多种疗法[132] 目标疾病市场与流行病学（胶质母细胞瘤） - 胶质母细胞瘤在美国年发病率约为3.20/10万人年，2017年美国新发病例约13,000例，欧洲约16,000例，其中约三分之二患者为MGMT未甲基化[54] - 超过60%的胶质母细胞瘤患者肿瘤为MGMT未甲基化，对标准治疗替莫唑胺耐药[55] - 复发性研究组的历史对照中位总生存期为7.2个月[61] - 根据美国中枢脑肿瘤登记处数据，GBM发病率为每10万人年3.20例，2017年美国新诊断约13,000例，欧洲约16,000例[80] - 新诊断GBM患者接受现有最佳治疗后的中位总生存期低于15个月，两年和五年生存率分别约为30%和10%；新诊断非甲基化GBM患者中位总生存期为12.2个月[82] - 胶质母细胞瘤在美国的年发病率约为每10万人年3.20例，2017年美国新诊断约13,000例，欧洲约16,000例[159] - 新诊断、未甲基化的GBM患者中位总生存期为12.2个月[160] - 替莫唑胺（Temodar）的全球品牌收入在2010年达到峰值11亿美元[160] 目标疾病市场与流行病学（卵巢癌与非小细胞肺癌） - 铂类化疗用于治疗近50%的癌症患者，以及几乎所有晚期卵巢癌患者[137] - 高级别浆液性卵巢癌占卵巢癌病例的70%，并导致约90%的卵巢癌死亡[138] - 铂耐药卵巢癌患者二线治疗的有效率在10-15%之间，总生存期约为12个月[140] - 美国卵巢癌年新发病例约22,000例，死亡约14,000例[163] - 美国肺癌年新发病例约234,030例（2018年估计）[166] - 全球肺癌治疗市场预计到2033年将超过240亿美元[148] 市场规模与商业潜力 - 公司估计VAL-083的全球目标市场规模：胶质母细胞瘤15亿美元，卵巢癌42亿美元，非小细胞肺癌326亿美元[158] 合作协议与知识产权 - 与广西梧州制药公司就VAL-083在中国及海外市场达成独家供应关系，在特定国家/地区获批后前三年需达到其设定的销售目标以维持海外市场排他性[176] - 广西协议期限不定，违约后有30天补救期，高管层有90天争议解决期，目前尚未支付任何款项[177] - 与杜克大学于2017年4月开展为期三年的合作，评估VAL-083作为新诊断GBM患者的一线治疗[178] - 公司拥有14个系列的专利组合，涵盖VAL-083的合成、用途、分析方法等，部分专利有效期至2031-2038年[182][183][184][185][186][187][188][189][190][191][192][193][194] - 系列IX专利的发明人包含加州大学雇员，若相关专利获授权，加州大学将共享所有权，但公司拥有独家商业化谈判权[194] 监管资格与市场独占性 - VAL-083已获得FDA和EMA针对胶质瘤（包括GBM）的孤儿药认定，并获FDA针对髓母细胞瘤和卵巢癌的孤儿药认定[21] - VAL-083已获得FDA和EMA针对胶质瘤（包括GBM）的孤儿药认定，享有美国/加拿大7年、欧盟10年的市场独占期[195][196] - FDA于2012年2月授予VAL-083治疗胶质瘤的孤儿药资格，EMA于2013年1月跟进[197] - FDA于2016年春季授予VAL-083治疗卵巢癌和髓母细胞瘤的孤儿药资格[197] - VAL-083作为新化学实体获批后，将享有《Hatch-Waxman法案》规定的五年数据独占期[199] - 该法案规定，在五年独占期内，若无相关专利，FDA将不会批准仿制药申请（ANDA）[199] - 若有相关专利，且仿制药申请者证明其无效或未被侵权，ANDA可在新药申请（NDA）批准四年后提交[199] - 对于已获批药物的新适应症、新剂量或新规格，若进行了新的临床研究，则可获得三年的数据独占期[199] 药物开发与监管流程 - 新药I期临床试验通常在20至50名健康志愿者或患者中进行[208] - 新药II期临床试验通常在50至200名患者中进行[208] - 在美国，FDA对新药申请（NDA）的标准审评周期平均为10个月[211] - 若获得加速优先审评资格，FDA的NDA审评周期可缩短至6个月[211] 风险因素 - 公司在中国面临知识产权保护相对薄弱的风险，可能影响VAL-083在中国的收入[201] - 临床前及临床测试、监管审批过程漫长且资源消耗巨大，任何延迟或失败都可能损害业务[203]