MRT-2359的临床研究与疗效 - MRT-2359正在进行针对MYC驱动癌症的1/2期临床研究，预计2025年第一季度公布更多1期数据[3] - MRT-2359在MYC高表达的非小细胞肺癌细胞中显示出优先活性，降解GSPT1的DC50为1-20 nM[36][41] - MRT-2359在MYC高表达细胞中通过抑制翻译、MYC下调及优先降解GSPT1三种机制发挥作用[43] - MRT-2359显示出优化的降解深度，优先作用于MYC高表达的癌细胞[40] - MYC驱动的肿瘤在蛋白翻译方面具有依赖性，GSPT1是其治疗脆弱性[33] - MRT-2359在肺癌PDX模型中显示出显著的抗肿瘤活性，特别是在N-MYC高表达的模型中，肿瘤体积变化最佳达到-60%[47] - MRT-2359在前列腺癌模型中抑制了MYC和AR信号通路，显著降低了AR调控基因的表达[49] - MRT-2359在ER阳性乳腺癌模型中显示出显著的抗肿瘤活性，肿瘤体积减少了约50%[51] - MRT-2359的1期临床试验数据显示，0.5mg剂量组在PBMCs中GSPT1降解率达到60%，与临床前数据一致[57] - MRT-2359在组织活检中显示出显著的GSPT1降解，降解率在60%左右，与临床前数据一致[59] - MRT-2359在2mg剂量组中观察到剂量限制性毒性，主要是4级血小板减少症[61] - 在高级别神经内分泌膀胱癌患者中，MRT-2359显示出部分缓解，肿瘤体积减少了59%[64] - 在NSCLC伴SCLC/NE转化的患者中，MRT-2359显示出未确认的部分缓解，肝转移灶减少了41%[66] - MRT-2359在生物标志物阳性患者中显示出初步疗效，6名患者中有2名达到部分缓解，1名达到稳定疾病[70] - MRT-2359在0.5mg和1mg剂量组中显示出良好的安全性，未观察到3级及以上不良反应[72] MRT-6160的临床研究与疗效 - MRT-6160针对自身免疫性疾病的1期数据预计2025年第一季度公布，Novartis拥有全球许可权[4] - MRT-6160在体外实验中表现出高效的VAV1降解能力，DC50为7 nM，最大降解率（Dmax）达到97%[86] - MRT-6160在28天的GLP毒理学研究中显示出良好的安全性，大鼠和猴子的NOAEL分别比预计的人体有效暴露量高出1000倍和600倍[88] - MRT-6160在T细胞介导的B细胞活性实验中表现出显著的抑制作用，能够减少IL-17A、IL-17F、IL-6、IL-2、TNF和sIgG等炎症因子的产生[90] - MRT-6160在T细胞转移诱导的结肠炎模型中表现出优于标准治疗的疗效，显著降低了疾病活动指数（DAI）评分[92] - MRT-6160在溃疡性结肠炎模型中减少了结肠炎症介导的损伤，并降低了TNF和IL-6等炎症因子的产生[95] - MRT-6160在类风湿性关节炎模型中抑制了疾病进展和关节炎症，并减少了抗胶原II自身抗体的产生[99] - MRT-6160在多发性硬化症模型中表现出剂量依赖性的疾病抑制作用，并与VAV1蛋白水平的降低相关[103] - MRT-6160的Phase 1 SAD/MAD研究正在进行中，预计在2025年第一季度获得临床数据，重点关注VAV1蛋白降解和下游药效学效应[106] - VAV1药物类别在2030年的预计销售额为90亿美元，涵盖多种自身免疫疾病[107] MRT-8102的临床研究与疗效 - MRT-8102针对IL-1β/NLRP3驱动炎症疾病的IND申请预计2025年上半年提交[4] - NEK7降解有望成为治疗炎症驱动疾病的重要方法，涉及心脏、关节、大脑和代谢疾病[110] - MRT-8102在体外实验中显示出对NEK7的高效降解，DC50为10 nM，Dmax为89%[113] - MRT-8102在非人灵长类动物中单次和多剂量给药后，显著抑制了NLRP3炎症小体的激活[118] - MRT-8102在脑部多个区域显示出显著的NEK7降解效果，表明其具有血脑屏障穿透能力[125] CDK2与CCNE1分子胶降解剂的研究 - CDK2是癌症细胞周期进展的关键驱动因素，特别是在ER阳性乳腺癌和卵巢癌中[130] - CDK2 MGDs预计将比传统抑制剂更具选择性，并在CCNE1扩增的肿瘤中提供更持久的通路抑制[133] - MRT-9643 是一种强效且高度选择性的 CDK2 分子胶降解剂（MGD），具有优异的药物特性，CRBN 结合 IC50 为 0.3 µM，CDK2 三元复合物 EC50 为 6 nM，CDK2 降解 DC50 为 56 nM，Dmax 为 64%[134][137] - MRT-9643 在 MCF7 细胞中显示出对 CDK2 的高度选择性降解窗口，且未降解其他已知的 cereblon 新底物[138][139] - MRT-9643 抑制 CDK2 依赖性癌细胞的增殖，EC50 为 10 nM，DC50 为 4 nM，并在 MDA-MB-157 细胞中诱导 G1 期细胞周期阻滞[141] - MRT-9643 与临床阶段的 CDK2 抑制剂相比，显示出更高的选择性，且在 CDK2 独立的 RB1 KO 细胞系中无活性[144] - MRT-9643 与 CDK4/6 抑制剂 ribociclib 联合使用可延迟 ER+ 模型中的耐药性发作[146] - MRT-9643 与 CDK4/6 抑制剂和 fulvestrant 联合使用在 ER+ 乳腺癌（MCF7）模型中显示出显著的肿瘤消退和通路抑制[148] - MRT-50969 是一种强效且高度选择性的 CCNE1 分子胶降解剂，CRBN 结合 IC50 为 0.15 µM，三元复合物 EC50 为 3 nM，降解 DC50 为 3 nM，Dmax 为 94%[155] - MRT-50969 在 CCNE1 依赖性细胞系中显示出优异的活性，与临床阶段的 CDK2 抑制剂相比，具有更高的差异活性[159] - MRT-50969 在 CCNE1 扩增的乳腺癌模型中显著抑制肿瘤生长，1 mg/kg PO BID 和 3 mg/kg PO BID 剂量下均显示出显著效果[163] - MRT-50969 在 CCNE1 扩增的胃癌模型中也显示出显著的肿瘤生长抑制作用[165] - MRT-50969在CCNE1扩增的胃癌模型中抑制肿瘤生长，肿瘤体积在21天内显著减少[166] 公司财务状况与合作 - 公司财务状况强劲，预计现金储备可支持至2028年，涵盖多个概念验证临床数据公布[4] - 公司与Roche合作，扩展分子胶降解剂（MGD）平台至神经学领域[3] - 公司与Novartis的战略合作包括1.5亿美元预付款，并有资格获得超过21亿美元的开发和销售里程碑付款[26] QuEEN™发现引擎与AI/ML技术 - QuEEN™发现引擎通过AI/ML和结构设计，扩展了可降解靶点空间，并实现了高选择性MGDs的发现[170] - 公司通过几何深度学习算法预测靶点，并设计MGDs以招募新靶点[172] - QuEEN™平台拥有50K化合物库，用于探索新的降解靶点空间[175] - 公司通过集成蛋白质组学引擎和数据库，识别新靶点并探索细胞复合物形成和蛋白质降解[177] - AI/ML引擎通过表面互补性和PPI倾向性匹配，生成具有药物特性的MGDs[178] - QuEEN™工具箱结合AI驱动的化学设计和可扩展的数据湖，加速口服MGDs的发现[182] - 公司通过FLASH™虚拟库和蛋白质组学质谱农场，进行了超过125百万次MGD活性测量[185] - 公司拥有世界级领导团队，在分子胶发现、药物开发和精准医学领域具有深厚专业知识[188]