财务数据关键指标变化 - 2024年公司净收入为6.737亿美元，2023年净亏损为3.521亿美元，2022年净亏损为2.318亿美元，截至2024年12月31日累计亏损为1.489亿美元[443] - 2024年总营收3.65亿美元，较2023年的2.68亿美元增加970万美元，因PYRUKYND®销量增加[491] - 2023年总营收较2022年的1.42亿美元增加1260万美元，因PYRUKYND®产品收入增加[492] - 2024年总运营费用4.62亿美元，较2023年的4.18亿美元增加4390万美元，主要因销售、一般和行政费用增加3690万美元及研发费用增加580万美元[493] - 2023年总运营费用较2022年的4.03亿美元增加1500万美元，主要因研发费用增加1560万美元[494] - 2024年研发费用3.01亿美元，较2023年的2.96亿美元增加580万美元，因间接费用增加630万美元，部分被直接费用减少60万美元抵消[495] - 2023年研发费用较2022年的2.80亿美元增加1560万美元，因直接费用增加2270万美元，被间接费用减少710万美元抵消[497] - 2024年其他收入和费用中，出售或有付款收益8.89亿美元，里程碑付款2亿美元，净利息收入4808.3万美元，较2023年均有增加[498] - 2024年净利润6.74亿美元，2023年净亏损3520.88万美元，2024年增加主要因出售Vorasidenib特许权权利和收到里程碑付款，部分被所得税费用增加抵消[500] - 2024年12月31日，公司现金、现金等价物和有价证券余额为15亿美元[507] - 2024年经营活动使用现金3.898亿美元，主要因研发成本驱动的经营费用，部分被4350万美元利息收入和3780万美元产品收入抵消[509] - 2023年经营活动使用现金2.961亿美元，主要因研发成本驱动的经营费用，部分被3120万美元利息收入和2860万美元收入抵消[510] - 2022年经营活动使用现金3.095亿美元，主要因研发成本驱动的经营费用，部分被1330万美元收入、1160万美元利息收入和860万美元特许权使用费抵消[511] - 2024年投资活动提供现金3.634亿美元，主要因收到预付款和里程碑付款，部分被可交易证券购买支出抵消[512] - 2024年融资活动提供现金1440万美元，源于股票期权行权和员工股票购买计划[515] - 截至2024年12月31日，公司现金、现金等价物和可交易证券为15亿美元，2023年为8亿美元[527] - 截至2024年12月31日，公司重大合同义务总计6.9895亿美元，其中1年内到期1.7943亿美元，1 - 3年到期4.0906亿美元，3 - 5年到期3479万美元[523] 业务交易与收入确认 - 2023年公司向Alnylam支付1750万美元前期款项并确认在研研发费用[435] - 2021年3月31日公司以约18亿美元现金将肿瘤业务出售给Servier，若vorasidenib在2027年1月1日前获FDA新药申请批准，还将获2亿美元现金付款[436] - 2022年10月公司将TIBSOVO®美国净销售额5%的特许权使用费相关未来或有付款权出售给Sagard，确认收入1.279亿美元[439] - 2024年8月FDA批准vorasidenib用于特定患者，9月公司收到2亿美元里程碑付款[440] - 2024年5月公司与Royalty Pharma达成协议出售Vorasidenib特许权使用费权利，8月交易完成，确认收入8.891亿美元（9.05亿美元扣除1590万美元费用）[440][441] - 2024年8月FDA批准vorasidenib，9月公司收到2亿美元里程碑付款，5月出售Vorasidenib特许权权利获9.05亿美元，确认收入8.89亿美元[505][506] 产品业务线进展 - 2022年2月17日PYRUKYND®获FDA批准在美国用于治疗特定成人溶血性贫血，开始产生产品收入[444] - 2024年7月公司与NewBridge签订分销协议，授予其在海湾合作委员会地区商业化PYRUKYND®的权利[444] - 2024年12月公司向FDA提交PYRUKYND®用于治疗成人非输血依赖性和输血依赖性α或β地中海贫血的sNDA，获受理并获PDUFA目标日期为2025年9月7日[451] - 公司产品收入来自向专业分销商和药房提供商销售PYRUKYND®，收入在客户获得产品控制权时确认，通常为交付时，按净销售价格记录，需考虑合同调整、政府回扣等可变对价[476][477][478] 产品临床试验数据 - ENERGIZE研究共纳入194名患者，130人随机分配至PYRUKYND®组，64人至安慰剂组，PYRUKYND®组42.3%患者达到血红蛋白反应，安慰剂组为1.6%（双侧p<0.0001）[454] - ENERGIZE - T研究共纳入258名患者，171人随机分配至PYRUKYND®组，87人至安慰剂组，PYRUKYND®组30.4%患者达到输血减少反应，安慰剂组为12.6%（双侧p = 0.0003）[456] - RISE UP试验2期部分，50mg每日两次mitapivat组46.2%患者、100mg每日两次mitapivat组50.0%患者达到血红蛋白反应，安慰剂组为3.7%（双侧p分别为0.0003和0.0001）[460] - RISE UP试验2期部分，50mg每日两次mitapivat组和100mg每日两次mitapivat组年化镰状细胞疼痛危机（SCPCs）率分别为0.83和0.51，安慰剂组为1.71 [460] - ENERGIZE研究中，PYRUKYND®组122名患者（93.8%）、安慰剂组62名患者（96.9%）完成24周双盲期[454] - ENERGIZE - T研究中，PYRUKYND®组155名患者（90.6%）、安慰剂组83名患者（95.4%）完成48周双盲期[456] - ENERGIZE研究24周双盲期，PYRUKYND®组4名（3.1%）受试者因不良事件停药，安慰剂组无[455] - ENERGIZE - T研究48周双盲期，PYRUKYND®组5.8%患者、安慰剂组1.2%患者因治疗突发不良事件停药[456] - ACTIVATE - kidsT研究共招募49名患者，32人随机分配到米塔匹瓦特组，17人到安慰剂组，米塔匹瓦特组30人（93.8%）和安慰剂组16人（94.1%）完成32周双盲期，米塔匹瓦特组28.1%患者达到输血减少反应主要终点，安慰剂组为11.8%[461] - ACTIVATE - kids研究共招募30名患者，19人随机分配到米塔匹瓦特组，11人到安慰剂组，所有患者完成20周双盲期，米塔匹瓦特组31.6%患者达到血红蛋白反应主要终点，安慰剂组为0%，两组血红蛋白反应率差异的95%置信区间为10.8%至52.7%[462] 在研产品研发计划 - 公司正在开发用于治疗LR MDS和溶血性贫血的新型PK激活剂替巴匹瓦特，已完成健康志愿者和SCD患者的1期临床试验，预计2025年年中对SCD成年患者进行2期临床试验首次给药[464] - 替巴匹瓦特针对LR MDS成年患者的2a期临床试验已完成22名患者入组，包括12名非输血患者和10名低输血负担患者，16周治疗期内，10名低输血负担患者中4人达到输血独立终点，22名患者中1人达到血红蛋白反应终点[465][466] - 公司正在开发用于治疗PKU的PAH稳定剂AG - 181，2023年12月提交IND申请，2024年第一季度在健康志愿者中启动1期临床试验[467] - 公司与Alnylam达成许可协议开发商业化针对TMPRSS6基因的siRNA临床前候选产品，已开始AG - 236临床前开发，预计2025年年中提交治疗PV的IND申请[467] - RISE UP试验预计2025年末公布顶线数据，若获批2026年可能在美国商业上市[460] 特许权费率与收益权 - 公司销售TIBSOVO®的美国净销售额特许权费率为5%，vorasidenib的美国净销售额特许权费率为15%[438] - 若每年美国净销售额超过10亿美元，Royalty Pharma对超出部分有12%的收益权，公司保留3%的收益权[441] 财务估计与核算 - 公司在编制合并财务报表时需估计应计研发费用，包括支付给CRO、研究站点和第三方的费用，根据已知事实和情况进行估计并定期确认调整[484] - 公司根据ASC 718核算股份支付，使用Black - Scholes期权定价模型估计授予日公允价值，需对预期期限、波动率、无风险利率和股息收益率等作出假设[486] 公司费用与资金需求预期 - 公司预计未来销售、一般和行政费用将增加，以支持研发和商业化活动，可能包括招聘更多人员[469] - 公司预计随着产品研发、商业化推进，费用将增加，未来资金需求取决于多种因素[517][522] 公司潜在合同款项 - 公司与Alnylam的许可协议可能需支付高达1.3亿美元的潜在开发和监管里程碑款项[526] 公司市场风险 - 公司面临利率和外汇汇率市场风险，不认为利率100个基点变动会对投资组合公允价值产生重大影响，目前未对冲外汇汇率风险[527][528]