公司整体情况 - 公司在2022 - 2024年12月31日止年度有净收入，但无法保证持续盈利[13] - 公司目前是单一产品公司，商业销售经验有限[13] - 公司目标是成为癌症先进疗法领先供应商[24] - 公司策略包括执行NERLYNX商业计划、推进alisertib开发等[24] - 公司依赖国际第三方分许可方开发和商业化NERLYNX[13] - 公司无药物配方和制造经验，依赖第三方[13] NERLYNX产品销售团队 - 公司有一支约35名销售专员的直销团队负责在美国销售NERLYNX[22] - 公司在美国的肿瘤销售团队由约35名销售专员、3名临床护士教育工作者、2名战略客户经理和1名全国客户经理组成[108] NERLYNX产品获批情况 - NERLYNX已在美国获批两个适应症，在超40个美国以外国家获批[21][22] - 2017年FDA批准NERLYNX用于早期HER2过表达/扩增乳腺癌患者的延长辅助治疗，2018年EC授予其在欧盟的销售许可[31] - 2020年2月FDA批准公司补充新药申请，允许来那替尼与卡培他滨联用治疗晚期或转移性HER2阳性乳腺癌患者[49] - 2017年7月公司在美国推出NERLYNX，2020年2月获美国批准与卡培他滨联用治疗特定乳腺癌[109] - NERLYNX于2018年获欧盟营销授权，2021年12月被纳入中国国家医保药品目录[113] NERLYNX产品销售渠道 - 公司产品在美国通过专业药房网络和特殊经销商网络销售，专业药房网络包括Acaria Health等，特殊经销商网络包括McKesson等[112] alisertib产品授权情况 - 公司于2022年9月获得alisertib全球研发和商业权利[23] - alisertib在授权前已在超1300名患者的22项试验中测试[16][23] - 武田授权前阿利塞替已在22项公司赞助试验中对超1300名患者进行测试[75] 癌症市场数据 - 全球每年约有100万例新增乳腺癌病例，超40万例死亡病例，高达20%的乳腺癌肿瘤显示HER2蛋白过表达[25] - 美国约有30000名、欧盟约有37000名早期HER2阳性乳腺癌患者接受辅助治疗，美国约有6400名三线、4700名四线HER2阳性转移性乳腺癌患者[28] - 美国每年小细胞肺癌发病人数约31000 - 33000，死亡人数约17000 - 18000[83] - 约72%小细胞肺癌患者样本有c - Myc扩增，约60 - 80%有RB1突变[83] - 美国激素受体阳性HER2阴性乳腺癌每年发病40000例，死亡29700例[96] - 约50%的激素受体阳性乳腺癌肿瘤可能有c - Myc扩增，2 - 9%的激素受体阳性HER2阴性乳腺癌样本在对CDK 4/6抑制剂耐药时有RB1突变[96] ExteNET试验数据 - ExteNET试验纳入41个国家的2840名早期HER2阳性乳腺癌患者，接受曲妥珠单抗辅助治疗后随机接受来那替尼或安慰剂延长辅助治疗1年[32] - ExteNET试验中，来那替尼治疗组约39.9%的患者出现3级或更高等级腹泻，1名患者（0.1%）出现4级腹泻[33] - ExteNET试验两年数据显示，来那替尼治疗使侵袭性无病生存风险降低33%，两年DFS率为93.9%，安慰剂组为91.6%；使包括原位导管癌的无病生存风险降低37%，两年DFS - DCIS率为93.9%，安慰剂组为91.0%[34] - ExteNET试验五年数据显示，来那替尼治疗使侵袭性无病生存风险降低27%，五年iDFS率为90.2%，安慰剂组为87.7%；使包括原位导管癌的无病生存风险降低29%，五年iDFS - DCIS率为89.7%，安慰剂组为86.8%[38] - 在HR + / < 1 yr患者群体中，来那替尼与安慰剂相比，5年侵袭性无病生存绝对获益为5.1%，8年总生存绝对获益为2.1%，5年中枢神经系统转移累积发生率为0.7%，安慰剂组为2.1%[42] - 在HR + / < 1 yr，no pCR亚组患者中，来那替尼与安慰剂相比，5年iDFS绝对获益为7.4%，8年总生存获益为9.1%[43] CONTROL试验数据 - 2015年2月启动CONTROL试验，2021年12月公布最终结果[45][46] NALA试验数据 - 2013年2月公司与FDA就来那替尼III期NALA试验达成特别协议评估，EMA也提供一致科学建议[54] - NALA试验共入组621名患者，随机1:1分配接受来那替尼+卡培他滨或拉帕替尼+卡培他滨治疗[55] - NALA试验中，来那替尼+卡培他滨组患者的中位无进展生存期8.8个月，拉帕替尼+卡培他滨组为6.6个月[56] - NALA试验中，来那替尼+卡培他滨组患者的中位总生存期21.0个月，拉帕替尼+卡培他滨组为18.7个月[57] - NALA试验中，来那替尼+卡培他滨组中枢神经系统转移的总体累积发生率22.8%，拉帕替尼+卡培他滨组为29.2%[58] - NALA试验中，来那替尼+卡培他滨组因不良事件导致停药率10.9%，拉帕替尼+卡培他滨组为14.5%[59] TBCRC 022试验数据 - 2017年6月公司公布TBCRC 022试验中期数据，37名未用拉帕替尼患者中49%达到中枢神经系统客观缓解[63][65] - TBCRC 022试验中，37名可评估安全性患者中32%出现3级腹泻，41%出现2级腹泻[66] - 队列4A、4B、4C的CNS客观缓解率分别为33.3%、29.4%、28.6%，缓解+疾病稳定≥6个月的比例分别为50%、35.3%、33.3%[68] 奈拉替尼联合T - DM1治疗数据 - 奈拉替尼联合T - DM1治疗最常见不良事件为腹泻，2级占32%，3级占23%[69] alisertib临床试验情况 - 2024年公司启动阿利塞替针对小细胞肺癌和乳腺癌的临床试验并正在招募患者[76] - 2024年11月启动ALISCA™ - Breast1二期试验，正积极招募患者[97] - ALISCA™ - Breast1试验中阿利塞替布剂量为30mg、40mg或50mg，每日两次，每个剂量组预计招募最多50名患者[98] alisertib治疗效果数据 - 小细胞肺癌化疗敏感患者使用阿利塞替的缓解率为19%，缓解持续时间3.1个月；化疗难治或耐药患者缓解率为25%，缓解持续时间4.3个月[78] - 小细胞肺癌随机II期试验中，ITT人群按原定义PFS风险比为0.77，p值0.113；按修正定义风险比为0.71，p值0.038[81] - 阿利塞替单药治疗HER2阴性、激素受体阳性乳腺癌患者缓解率为23%，PFS为7.9个月[86] - 阿利塞替单药治疗激素受体阳性、HER2阴性转移性乳腺癌患者缓解率为19.6%，阿利塞替联合氟维司群缓解率为20.0%[88] - 紫杉醇加阿利塞替布组与单用紫杉醇组相比，中位无进展生存期（PFS）分别为10.2个月和7.1个月，风险比0.56，p值0.005[90] - 在接受CDK 4/6抑制剂治疗的患者队列中，紫杉醇加阿利塞替布组与单用紫杉醇组中位PFS分别为13.9个月和5.6个月，风险比0.59，p值0.19[91] - 在三阴性乳腺癌患者队列中，紫杉醇加阿利塞替布组与紫杉醇加安慰剂组中位PFS分别为9.6个月和5.7个月，风险比0.35，p值0.022[92] 专利情况 - 公司持有辉瑞许可协议下21项已授权美国专利和3项待决美国专利申请用于开发和商业化包括neratinib的化合物[115] - 美国neratinib组合物物质专利2030年到期，乳腺癌治疗用途专利2025年10月8日到期等[116] - 美国neratinib 2017年7月17日获营销批准，有5年监管排他期，与capecitabine联用2020年2月25日获批，有3年监管排他期[118] - 美国已为两项专利申请专利期限延长，选择将其应用于美国专利号7,399,865，该专利有5年延长期，2030年12月29日到期[118] - 欧洲neratinib 2018年8月31日获营销批准，有10年监管排他期[118] - 公司持有武田许可协议下22项已授权美国专利和5项待决美国专利申请用于开发和商业化alisertib，约368项外国专利和专利申请[126] - alisertib物质组成的物种和属权利要求美国专利分别2029年和2027年到期，与其他药剂联用治疗相关疾病的专利分别2032年、2033年和2034年到期[127] - 欧洲专利EP1848414经上诉后维持原判，7项补充保护证书申请已获批[119] - 欧洲专利EP2416774被撤销，其分案申请EP3000467获授权，17项补充保护证书申请已获批[120] 许可协议费用情况 - 公司与辉瑞的许可协议，若所有里程碑达成需支付总计1.875亿美元，2017年7月NERLYNX获FDA批准触发一次性里程碑付款，2020 - 2021年分阶段支付约4250万美元，未支付部分按6.25%年利率计息[131] - 辉瑞协议原规定公司商业化许可化合物产品需支付约10% - 20%净销售增量年特许权使用费，2014年7月修订为低至中 teens 的固定费率[132][133] - 2022年9月公司与武田达成独家许可协议，支付700万美元前期许可费，武田有望获最高2.873亿美元未来里程碑付款及分层特许权使用费[135] - 2017年11月与Specialised Therapeutics的分许可协议，公司获前期付款和潜在监管里程碑付款，及两位数特许权使用费[140] - 2018年第一季度与Medison的分许可协议，公司有望获里程碑付款和两位数特许权使用费[142] - 2018年3月30日与Pint的分许可协议，公司获前期付款和潜在监管及销售里程碑付款，及两位数特许权使用费[145] - 2019年1月9日与Knight的分许可协议，公司获前期付款和潜在监管及商业里程碑付款，及两位数特许权使用费[150] - 2019年3月29日与Pierre Fabre的分许可协议，公司获前期付款和潜在监管及销售里程碑付款，2021年协议区域扩展至大中华区，获5000万美元前期付款和最高2.4亿美元潜在里程碑付款[154] - 2020年第二季度，公司与Bixink Therapeutics签订分许可协议，涉及韩国地区NERLYNX的开发、商业化和供应，公司有权获得潜在里程碑付款和两位数特许权使用费[158] 许可协议其他条款 - 公司与辉瑞的许可协议中，若完成研究的自付费用超商定金额，辉瑞需支付额外自付费用[130] - 公司与Pierre Fabre的协议规定，公司供应许可产品，Pierre Fabre负责额外临床研究和监管活动，协议持续至特定条件满足，双方在特定情况下可终止协议[155][156][157] 知识产权保护 - 公司依靠合同安排和专利为产品等寻求知识产权保护，也依赖商业秘密保护和保密协议保护专有技术[129] 产品制造与供应 - 公司目前无自有制造设施，使用第三方承包商制造、供应、储存和分销产品，未来获批后预计与第三方建立商业生产关系[160][161] 美国药品监管规定 - 美国药品研发受FDA严格监管，未遵守规定会受制裁，药品上市需经临床前测试、IND提交、临床试验、NDA提交等多步骤[162][163] - IND提交后30天自动生效，除非FDA有疑虑，临床分为三个阶段，可能重叠，各阶段有不同目的[163][165] - 开发新药时，公司可在特定时间与FDA开会，也可请求SPA达成协议，同时需完成额外动物研究和产品制造相关工作[167][170][171] - NDA提交需附带用户费用，FDA在60天内初步审查，接受后按PDUFA目标10个月内审查标准NDA，通常需12个月[172][173] - FDA可能将新药申请提交咨询委员会，批准前会检查生产设施和临床站点，评估后发批准信或完整回复信[174][175][176] - 产品获批有特定适应症和限制，FDA可撤回批准，要求进行上市后测试和监测[177] - 符合条件的药物可申请孤儿药指定，首个获批产品有7年排他权，还有财务激励，但有一定限制[178][179][180] - 美国FDA优先审评的药品申请审评时间为6个月，新分子实体新药申请审评时间为10个月[184] - 美国FDCA为首个获批新药申请的新化学实体提供5年非专利数据独占期，4年后可提交含专利无效或不侵权声明的申请[189] - 美国FDCA为含新临床研究的新药申请、505(b)(2)新药申请或现有新药申请补充申请提供3年非专利独占期[190] 欧盟药品监管规定 - 欧盟CTR于2022年1月31日生效，过渡期于2025年1月31日结束，此后临床试验完全适用CTR规定[196][198] - 欧盟药品上市许可初始有效期为5年，之后可无限期续期[200] - 欧盟集中审评程序中，EMA评估上市许可申请的最长时间为210天，特殊情况下加速审评不超过150天[201] - 欧盟新上市产品一般有8年数据独占期和额外2年市场独占期，最长可延长至11年[203] - 欧盟认定“孤儿药产品”条件之一是申请时该病症在欧盟影响人数不超万分之五[205] - 孤儿药产品获得上市许可后，获批适应症有10年市场独占期[208] - 符合商定儿科调查计划的孤儿药产品，市场独占期延长2年[208] - 若第五年末产品不再符合孤儿药认定标准，独占期可能减至6年[209] - 若第二个申请人能证明其产品更优、原申请人同意或原申请人供应不足，类似产品可随时获批相同适应症[209] 日本药品监管规定 - 日本公司产品可能有8年数据独占期[204]