公司团队与行业背景 - 公司团队成员在2013年后参与超30种药物获批，其中7种为罕见病疗法[23] - 美国约2500万至3000万人受多达7000种罕见病影响[22] - 生物技术和制药行业竞争激烈，公司寻求构建具有差异化属性的产品组合以获竞争优势[109] 疾病相关数据 - 美国、加拿大、英国等国家每年超30000例怀孕有患FNAIT高风险[26] - 高达20%的FNAIT病例会出现颅内出血[45] - 美国、加拿大、英国、其他欧洲主要国家和澳大利亚每年超30,000例怀孕有较高FNAIT风险[50] - 发达国家Rh病患病率为2.5/100,000，全球为276/100,000，预防FNAIT或可大幅降低风险[53] - PNH使静脉血栓栓塞风险比普通人群增加超60倍，40% - 67%的PNH患者死于血栓事件，8% - 18%死于肾衰竭，无治疗时约35%患者在诊断后五年内死亡，患病率约为百万分之12 - 13[68] - 2022年全球PNH批准药物销售额超50亿美元[71] - 高达20%的gMG患者一生中至少经历一次呼吸危机，从诊断时起，3、5、10和20年的总生存率分别为85%、81%、69%和63%，患病率至少为百万分之100[73] - 美国和欧洲分别有超13万和超12万APS患者[78] - APS影响女性的数量是男性的3 - 5倍，多发于30 - 50岁人群[78] - HPP严重疾病发病率在美国和加拿大为1/100000，在欧盟为1/300000，较轻形式在欧盟为1/6370 [100] - Strensiq是唯一获批治疗围产期、婴儿期和青少年期发病HPP的疗法，但存在给药方案和患者可及性方面的局限性 [102] RLYB212研发进展 - RLYB212的2期临床试验计划招募8名参与者[28] - RLYB212的1b期试验中，0.09mg和0.29mg剂量使平均血小板消除半衰期较安慰剂的71.7小时分别降至5.8小时和1.5小时，均满足≥90%降低的标准[30] - RLYB212正在进行针对孕妇的2期临床试验，计划2025年第二季度启动RLYB116的验证性PK和PD研究[21] - RLYB212已完成两项一期临床试验，正在进行二期临床试验，预计2025年二季度和三季度分别报告相关PK和安全数据，市场机会超16亿美元[42] - FNAIT自然史研究筛选活动已过渡到二期临床试验，预计为RLYB212单臂三期注册临床试验提供历史对照数据[43] - RLYB212在小鼠模型中，0.4µg剂量（峰值浓度约0.2µg/ml）可驱动APLDQ血小板快速完全清除，该剂量对应RLYB212浓度预计结合约10%的HPA - 1a抗原[55] - RLYB212已完成两项临床试验，多剂量队列数据支持正在进行的2期试验每月给药一次的方案，且耐受性良好[57][58] - RLYB212的1b期试验有11名18 - 65岁男性参与，随机分为0.09mg组（n = 4）、0.29mg组（n = 5）和安慰剂组（n = 2）[59] - RLYB212的2期临床试验于2024年第四季度启动，目标招募8名高危孕妇，已在2025年2月招募了首名孕妇[61] - RLYB212被美国FDA和EMA指定为孤儿药[63] - RLYB212获FDA用于预防FNAIT的孤儿药指定[214] RLYB116研发进展 - RLYB116的1期试验SAD部分，100mg剂量24小时内使游离C5降低超99%，消除半衰期超300小时[34] - RLYB116的1期试验MAD部分，100mg每周一次剂量使游离C5持续平均降低超93%，首次给药24小时后降低超99%，消除半衰期超300小时[35] - RLYB116一期试验检测高估游离C5水平约10倍，预计2025年二季度启动确证性临床PK/PD试验，两个队列分别评估每周150mg和225mg剂量[36] - RLYB116一期临床试验单剂量部分有五个剂量队列，剂量从2mg到300mg，每个队列8名受试者，100mg剂量组给药24小时内游离C5降低超99% [83][85] - RLYB116一期临床试验多剂量部分有四个队列，100mg低体积（1mL）每周一次皮下给药，游离C5持续平均降低超93%，首次给药24小时后降低超99% [86][88] - RLYB116一期临床试验分析显示，其检测方法高估游离C5水平约10倍，公司计划2025年二季度开展确证性临床PK/PD试验，评估150mg和225mg每周给药 [90] 其他产品研发进展 - 2024年重新设计RLYB331延长半衰期，四季度公布RLYB332临床前数据，其有望成为治疗铁过载疾病的长效疗法[37] - 与Exscientia合作发现小分子药物，HPP在美国和加拿大严重疾病发病率为1/100,000 - 1/300,000，在欧盟较轻形式发病率为1/6,370[38] - 2024年REV101在小鼠模型中使PPi降低30%，与Recursion推进REV102用于2025年临床前开发[39] - 2024年公司完成RLYB332非临床研究，显示出良好耐受性、剂量依赖性药代动力学和持续药效学作用 [97] - 2024年公司确定并推进用于治疗HPP的ENPP1抑制剂REV102，早期先导抑制剂REV101在小鼠模型中使无机焦磷酸（PPi）降低30% [99] - 公司计划2025年开展REV102的IND启用研究，以支持2026年开展一期试验 [104] 公司合作情况 - 与AbCellera合作，计划共同开发多达五个罕见病治疗靶点，首个项目聚焦罕见代谢疾病[41] - 公司与AbCellera达成战略联盟，共同开发多达五个罕见病治疗靶点 [108] - 公司与EyePoint Pharmaceuticals关于评估RLYB114眼内持续给药的合作于2025年1月结束 [94] - 2019年3月，公司子公司IPC Research与Sobi签订合同转让协议，承接Sobi与Affibody AB的产品许可协议[126] - 根据产品许可协议，公司获得Affibody平台技术和特定ABD的许可，用于开发和商业化RLYB116和RLYB114[127] - 产品许可协议中，Affibody授予公司使用Affibody配体和ABD的非排他和排他权利，用于人类治疗用途，所有许可可再许可[128] - 公司与Affibody的PLA协议中，需支付最高750万欧元的监管里程碑款项，产品专利或平台专利有效索赔覆盖产品按中个位数比例支付年净销售额特许权使用费，未覆盖产品按低个位数比例支付[130] - 公司与Sanofi的许可协议，支付300万美元预付款，最高支付4300万美元开发和监管里程碑款项、1.5亿美元首个适应症商业里程碑款项，额外三个适应症按里程碑金额低至中两位数比例支付，净销售额按中至高个位数比例支付特许权使用费[134] - 公司与Sobi的资产转让协议，支付500万美元预付款，最高支付5100万美元开发里程碑款项、6500万美元销售里程碑款项，产品按低个位数比例支付年净销售额特许权使用费[138] - 公司与Prophylix的资产购买协议，支付约120万美元预付款、约180万美元制造费用报销款，最高支付1900万美元开发里程碑款项、2000万美元销售里程碑款项，产品按不同比例支付年净销售额特许权使用费[143] - 公司在与Recursion的合资企业REV - I中占50%权益，2019 - 2024年分别投入0.6万美元、130万美元、200万美元、30万美元、230万美元、200万美元[149] - 公司与J&J的合作协议，J&J支付50万美元预付款，公司最高可获370万美元额外付款[156] 公司知识产权情况 - 截至2025年3月1日，公司拥有两个来自Prophylix的专利家族，涉及FNAIT预防项目产品候选物RLYB211和RLYB212，其中覆盖RLYB212的专利家族在多国的已授权专利2035年到期，覆盖RLYB211的外国和部分美国专利2026年底到期，另一美国专利因PTA 2030年11月到期[122] - 截至2025年3月1日，公司拥有两个来自Sobi的与补体项目产品候选物RLYB114和RLYB116相关的专利家族，含5个美国授权专利和1个待审美国专利申请，在美、澳、加、欧、日的申请已获授权，2033 - 2034年到期[124] - 截至2025年3月1日，公司从Kymab Limited独家许可铁过载项目产品候选物RLYB332及后备化合物的专利权利，相关专利家族在美国和超20个其他国家/地区有待审申请[125] - 美国专利期限通常为自非临时专利申请最早申请日起20年，可通过PTA延长、因终端弃权缩短，涉及获批药品的专利可通过PTE延长，最长不超5年且总期限不超获批日起14年[118][119] - FDA可能授予不同时长的营销独占权，如新化学实体5年、生物制品12年、孤儿药适应症7年等[120] - 公司利用多层方法保护知识产权，包括购买或独家许可、申请专利、保护商业秘密等，但面临不确定性[115][116][117] 公司合作协议终止情况 - 公司与Affibody的PLA协议在不再支付特许权使用费时终止，一方重大违约经补救期或对方破产等情况可终止，公司提前90天书面通知并支付到期款项可因便利终止[131] - 公司与Sanofi的许可协议在适用特许权期限结束时按产品和国家终止，一方重大违约经补救期可终止，公司提前90天书面通知可因便利终止，Sanofi在公司破产等情况可立即终止[135] - 公司与Sobi的协议中，若在美国首个含相关化合物产品商业发布前剥离资产或终止活动，需通知Sobi并协商交易[141] - 公司与Prophylix的协议中，若确定含血浆衍生抗 - HPA - 1a免疫球蛋白产品因血浆供应不足无法商业化，可停止相关开发义务，若不再开发相关产品，Prophylix有权约120万美元回购剩余资产[146] 公司生产与监管情况 - 公司依靠第三方合同制造商组织（CMOs）进行候选产品的临床前和临床试验制造以及商业生产，目前未与现有CMOs达成供应承诺或其他安排[158][159] - 公司若产品获批，目前没有商业供应制造的合同关系，计划在候选产品接近3期临床试验时与CMO及备用制造商达成协议[160] - 美国FDA规定产品需在符合cGMP要求的设施和流程中制造，公司认为RLYB212、RLYB116、REV102和RLYB332可通过可靠且可复制的生物和化学过程制造[161] - 公司预计依靠第三方制造体外诊断设备、伴随诊断或伴随药物输送系统，已聘请第三方协助开发实验室筛查测试和评估潜在伴随诊断[162] - 美国FDA监管人类药物和生物制品，未遵守相关要求可能导致申请被拒、开发延迟或受到制裁[164] - 申请在美国销售新药或生物制品需完成多个步骤，包括临床前研究、提交IND、进行人体临床试验、提交NDA或BLA等[165][166] - IND在FDA收到后30天自动生效，除非FDA提出担忧并暂停临床试验[166] - 支持NDA或BLA的人体临床试验通常分三个阶段，获批后可能进行4期临床试验[171][172] - 2025财年提交NDA或BLA的申请费约为430万美元，获批的NDA或BLA赞助商每年需支付超过40.3万美元的项目费[175] - FDA在收到NDA或BLA后60天内进行初步审查，74天内告知是否可进行实质性审查，标准申请初始审查时间为10个月，优先审查申请为6个月[176][177] - 优先审查指定将FDA对原始BLA或NDA营销申请采取行动的目标时间从十个月缩短至六个月[189] - 快速通道指定可使产品有机会与FDA审查团队更频繁互动，FDA可滚动审查申请部分内容[187] - 突破性疗法指定除具备快速通道指定的特点外，还能获得早期高效开发计划指导和FDA组织的加速开发承诺[188] - 加速批准基于产品对替代终点或中间临床终点的影响，获批后需进行额外确认性研究[191] - 产品获批后，制造商需遵守FDA的持续监管，包括监测记录、不良反应报告等[192] - 参考生物制品自首次获许可起有12年数据独占期，首个获批的可互换生物制品首次商业销售后有长达1年的独占期，FDA在参考产品首次获许可4年后才接受基于该参考产品的生物类似药或可互换产品的申请[209] - 美国罕见病或病症法定定义为影响美国少于200,000人，或影响超200,000人但开发和供应产品成本无法从美国销售中收回的病症[211] - 获孤儿药指定的产品若首个获FDA针对指定疾病的批准，可获7年孤儿药独占期，除非后续产品被证明临床更优[212] - 2012年国会要求FDA向特定罕见儿科疾病产品申请的赞助商授予优先审评券，鼓励开发相关新药和生物制品[215] - 获罕见儿科疾病优先审评券的产品需在提交营销申请前获FDA罕见儿科疾病指定，“罕见儿科疾病”指主要影响出生至18岁人群、美国影响少于200,000人或开发成本无法从美国销售收回的严重或危及生命的疾病[217] - 即使营销申请满足所有要求，FDA仅可在2026年9月30日前授予优先审评券，且获批产品需在2024年12月20日前获罕见儿科疾病药物产品指定[217] - RLYB111和RLYB212均获FDA罕见儿科疾病指定[218] - 体外诊断包括伴随诊断作为医疗器械受FDCA监管，诊断测试通常需通过510(k)通知获营销许可或通过PMA申请获FDA批准才能商业分销[219] - 新型药物和生物制品的伴随诊断设备及其对应疗法必须由FDA同时批准或许可用于疗法产品标签所示用途[220] FNAIT自然史研究情况 - 截至2025年1月31日，FNAIT自然史研究已筛查超14300名女性[31] 药品专利期限与排他期情况 - 药品专利期限可根据Hatch - Waxman修正案最多延长五年，但不能使专利剩余期限超过产品批准日期起14年[201] - 首个获得新化学实体NDA批准的申请人可在美国获得五年非专利营销排他期[202] - 若新临床研究被FDA视为申请批准的必要条件，NDA、505(b)(2) NDA或现有NDA补充申请可获得三年排他期[203] - 若获得儿科排他性，可在现有排他期和专利期限基础上增加六个月[204] - 2021年FDA批准首个可互换生物类似药产品[205]