公司临床试验项目情况 - 公司有三项正在进行的临床试验，涉及1型糖尿病、B细胞介导的自身免疫性疾病和B细胞恶性肿瘤等多种疾病类型和治疗领域[26] - 2024年12月，UP421移植到1型糖尿病患者体内，剂量约为实现胰岛素独立通常所需胰岛细胞的2% - 7%，2025年1月宣布移植四周后有积极结果[27] - 全球约有900万人患有1型糖尿病，公司正在开发SC451用于治疗，预计2025年分享更多数据，最早2026年提交研究性新药申请[27] - 公司正在开发SC291用于B细胞介导的自身免疫性疾病，GLEAM研究是评估其在狼疮性肾炎等疾病中的1期临床试验，预计2025年分享数据[27] - 公司正在开发SC262用于复发和/或难治性B细胞恶性肿瘤，VIVID研究是评估其的1期临床试验，公司正在招募患者，预计2025年分享数据[27] - 公司正在开发SG299，计划最早2026年提交研究性新药申请，用于一系列B细胞癌症和B细胞介导的自身免疫性疾病[27] - UP421移植12周的初步临床结果积极，所有主要和次要终点均已达到，未报告与药物产品相关的不良事件[28] - 在ARDENT试验的16名患者中，未观察到2级或更高级别的细胞因子释放综合征等情况，仅观察到1例1级免疫效应细胞相关噬血细胞性淋巴组织细胞增生样综合征[32] - 2024年12月，美国食品药品监督管理局授予SC291在复发/难治性系统性红斑狼疮中的快速通道指定[32] - 2024年11月，公司宣布暂停SC291在肿瘤学中的开发以及SC379在各种中枢神经系统疾病中的开发[34] - UP421于2024年12月首次在无免疫抑制情况下移植到1型糖尿病患者体内，相关1期试验正在进行[46] - SC291的1期剂量递增研究（GLEAM试验）正在招募患者给药，预计2025年公布数据[48] - SC262的1期临床试验（VIVID试验）正在招募患者，预计2025年公布数据，此前一项针对非霍奇金淋巴瘤患者的1期试验（n = 38）显示，97%患者曾接受CD19导向CAR - T治疗后复发或难治，完全缓解率（CR）为53%，总缓解率（ORR）为68%，75%的完全缓解持续12个月或更长时间[50] - 2024年12月，公司的HIP修饰同种异体原代胰岛细胞产品UP421在乌普萨拉大学医院进行了首次人体移植，4周和初步12周临床数据显示所有主要和次要终点均已达成[112] - 2025年1月公布IST四周阳性结果，12周初步临床结果显示所有主要和次要终点均达成，42岁T1D患者接受UP421移植，无药物相关不良事件[137] - 预计最早2026年提交SC451的IND申请[148] - 2023年11月SC291获B细胞介导自身免疫疾病临床研究IND许可，预计2025年分享GLEAM试验数据；2024年1月SC262获治疗复发/难治性B细胞恶性肿瘤IND许可，预计2025年分享VIVID试验数据[150] - 16名接受SC291治疗的患者中，未出现2级或更高级别的CRS、任何级别的ICANS或GvHD，仅1例1级IEC - HS[172] - 6名可评估的非霍奇金淋巴瘤（NHL）患者在两个最高细胞剂量组接受SC291治疗后均出现深度B细胞耗竭[172] - 2024年12月，美国FDA授予SC291用于系统性红斑狼疮（SLE）的快速通道资格[172] - 公司预计2025年报告评估SC291治疗狼疮性肾炎（LN）、红斑狼疮性皮疹（ERL）和抗中性粒细胞胞浆抗体相关血管炎（ANCA）的GLEAM试验进展[173] - 公司计划2025年分享评估SC262治疗复发和/或难治性B细胞恶性肿瘤患者的VIVID试验数据[173] 疾病相关数据情况 - 全球约有5.4亿糖尿病患者，其中超900万为1型糖尿病患者，1型糖尿病患者比非糖尿病患者平均寿命短约15年[43] - 全球约有900万1型糖尿病患者，占全球约5.4亿糖尿病患者总数的一小部分[113] - 截至目前，全球已进行约3万例胰腺移植手术[115] - 美国超500万患者受B细胞介导自身免疫疾病折磨，SLE在美国、欧盟5国和日本约有40万患者，约60%SLE患者确诊LN，ESRD患者5年生存率50%[151][152] - 美国约有6万例ANCA相关血管炎患者，未治疗有高发病率，适当治疗5年生存率80%-90%[153] - 目前LN患者无实现无药缓解的标准治疗方案，rituximab治疗LN未达主要终点，不到50%患者完全缓解[154][155] - 抗BAFF单抗belimumab治疗SLE使患者结局有临床意义改善，但约20%患者仍有严重疾病发作；anifrolumab治疗SLE仅15%患者52周达缓解标准[156] - 环磷酰胺治疗ANCA相关血管炎有生存获益但有毒性，rituximab和avacopan获批，但35%-45%患者一年未达疾病缓解[157] - 2022年德国研究中5例SLE患者接受自体CD19导向CAR T细胞治疗，均在3个月达缓解状态，中位8个月维持无药缓解，截至2024年12月首名患者无药临床缓解近40个月[158][159] - 美国每年约7.7万例NHL新病例，约6000例ALL新病例，约1500例ALL死亡病例，美国和欧洲约80%ALL为B细胞ALL，60岁以上ALL成人5年总生存率约20%，R/R ALL患者二线以上治疗后无病生存期中位数少于6个月[160][161] - 发达国家小儿急性淋巴细胞白血病（ALL）治愈率超80%，成人患者5年总生存率约20%[163] - 约50%接受获批CD19导向CAR - T疗法的患者有完全缓解，约三分之一完全缓解患者会较快复发[165] - 约一半接受CAR - T治疗的患者因恶性细胞CD19表达缺失而复发[167] 公司技术平台情况 - 公司开发临床产品候选药物管线，涵盖1型糖尿病、B细胞介导的自身免疫性疾病、肿瘤学等治疗领域[41] - 公司应用低免疫技术开发供体来源T细胞的同种异体细胞疗法，以解决现有同种异体CAR - T细胞疗法需规避宿主抗移植物反应（HvGR）的局限[47] - 公司的体外细胞工程平台旨在解决细胞移植、功能、持久性和制造数量等四个关键挑战，目前专注于胰岛细胞和T细胞[53][54] - 公司通过在干细胞和疾病生物学、免疫学和基因组修饰、制造等方面投资来构建体外细胞工程平台[56] - 公司细胞组合包含胚胎干细胞、诱导多能干细胞和供体来源细胞三种异体细胞来源[58] - 1998年首次获得人类胚胎干细胞系，2006年实现成熟细胞重编程为多能细胞的关键突破[60][61] - 公司使用供体来源的成熟异体细胞开展T细胞项目，结合低免疫技术或能加速产品进入临床[62] - 公司低免疫技术对多能干细胞和供体来源异体细胞进行基因组修饰，目标是大规模生产有效CAR - T细胞并避免全身长期免疫抑制[67] - 公司当前临床低免疫技术结合三种基因修饰，即破坏MHC I类和II类表达、过表达CD47，使细胞逃避宿主免疫系统[69][71] - 公司和许可方在不同免疫复杂程度模型系统开展实验，包括小鼠、人源化小鼠和非人灵长类动物[72] - 低免疫修饰细胞在各实验环境中存活并逃避免疫检测，低免疫原代胰岛可使糖尿病非人灵长类动物不依赖胰岛素[73] - 小鼠低免疫iPSCs移植到MHC不匹配同种异体小鼠，三种基因组修饰对保护细胞免受免疫系统攻击很重要[74] - 人类低免疫细胞移植到MHC不匹配人源化小鼠，能逃避免疫系统，分化细胞也能存活并发挥功能[77] - 公司通过将非人灵长类低免疫iPSCs移植到同种异体受体，评估其免疫逃避特性[78] - 研究涉及8只NHP，分为两组，每组4只[80] - 未修饰的NHP iPSCs在注射后3周检测不到，低免疫原性NHP iPSCs在注射后16周仍可检测到[83] - 低免疫原性NHP iPSCs移植到NHP中，2只存活16周，2只存活8周，未引发可检测的全身免疫反应[88] - 低免疫原性NHP iPSC衍生的心肌细胞和RPE细胞可逃避全身适应性和先天性免疫反应，存活至实验结束[90] - 低免疫原性NHP胰岛细胞移植到异体NHP中，存活40周，未修饰的NHP原代胰岛细胞在1周内被排斥[90][92] - 2024年1月，异体HIP修饰的胰岛细胞移植到糖尿病NHP中，78天后移植，1周后血清C肽水平正常化，6个月内血糖水平控制良好，胰岛素独立[94] - 首次人体移植UP421的初步临床结果表明，HIP修饰的胰岛细胞可在无免疫抑制的情况下存活和发挥功能[101] - 公司正在研究使用抗CD47抗体作为低免疫原性细胞的安全开关，已在iPSCs、畸胎瘤和人类癌细胞系中进行测试[103] - 与HLA - E、HLA - G和PDL - 1相比，CD47过表达在抑制“缺失自我”反应方面更有效[109] - 公司PSC衍生胰岛细胞群体在体外可对葡萄糖作出反应并分泌胰岛素，在T1D小鼠模型中可使血糖水平正常化[120][121] - 未修饰的NOD胰岛细胞移植到NOD小鼠后约两周被排斥，而低免疫NOD胰岛细胞在两周内实现持久血糖控制[123] - 未修饰的iPSC衍生胰岛细胞注射到T1D小鼠后9天被排斥，低免疫iPSC衍生胰岛细胞在两周内实现血糖控制[124] - HIP修饰的PSC胰岛细胞移植51周后，小鼠血浆中人C肽水平从基线约800 pM显著增加到约1750 pM[132] - HIP修饰的PSC胰岛细胞移植到免疫缺陷NSG小鼠后，可在超过64周内持续控制血糖水平[133] - 公司初始PSC衍生胰岛细胞分化过程产生的细胞群体约60%为β细胞，其余为其他胰岛和神经内分泌细胞[135] - HIP修饰的PSC胰岛细胞肌肉内移植到糖尿病小鼠后，在超过64周内显示出存活和功能，植入后4周内实现血糖正常化[136] - 常用腺相关病毒（AAV）载体最大容量为4.5 - 5kb，无法满足许多需要更大有效载荷或基因编辑机制的疾病靶点[179] - 公司正在开发融合素技术，以解决体内细胞工程的现有挑战[178] - 公司在体内细胞工程平台可解决有效载荷递送、基因组修饰和制造执行等关键挑战[188] - 公司的融合体可使移植的原代人肝细胞中TTR基因的56%等位基因发生基因修饰，小鼠循环中人TTR蛋白相应减少55%[194] - 公司的融合体处理静息脐血CD34 + 细胞，可使80 - 90%的细胞实现B2M基因敲除，对应高达93%的编辑等位基因[195] - 公司当前的融合体的遗传容量约为常用AAV载体的两倍[196] - 公司最先进的CAR T细胞融合体候选产品SG299是一种靶向CD8的融合体，用于治疗血液系统恶性肿瘤和自身免疫性疾病[200] - 公司的T细胞融合体方法可开发更易被患者获取的CAR T细胞疗法，且体内递送CAR基因可能比体外制造的产品更有效[201] - 公司的SG299在最高剂量水平下，可达20%的靶细胞接收CAR转基因[204] - 公司开发的替代SG299在注射后约7天，约30 - 45%的循环T细胞表达CAR，CAR转基因阳性T细胞在循环中可检测超过三周[205] - 公司的替代SG299注射后可实现外周血中B细胞深度耗竭，并维持至少四周[205] - 公司的替代SG299与额外成分结合可使食蟹猴的CD8 + T细胞转导，并在7 - 14天内扩增[211] 公司制造与专利情况 - 公司非GMP中试工厂的工程细胞平台工艺拥有高达200L的生物反应器规模[218] - 公司于2022年6月签订长期租约，以建立和发展自己的GMP制造工厂[218] - 截至2025年1月，公司持有的美国已授权专利约45项，美国待审批专利申请约57项，自有美国待审批专利申请约86项[221] - 截至2025年1月，公司持有的美国以外地区已授权专利约74项，美国以外地区待审批专利申请约263项，自有美国以外地区待审批专利申请约312项[221] - 截至2025年1月，公司持有的美国以外地区待审批专利申请中，自有待审批专利合作条约（PCT）申请约30项[221] - 公司2025年1月已授权专利的有效期预计从2028年至2042年[222] - 若2025年1月待审批专利申请获得授权，有效期预计从2028年至2045年[222] - 美国专利有效期通常为自最早非临时申请日起20年，可通过专利期限调整延长，FDA批准药物的专利可申请最长5年的专利期限延长，总期限不超过FDA批准后14年[222] - 临时专利申请需在提交后12个月内提交对应的非临时专利申请，非临时专利申请的优先权日期为临时申请日期，专利期限从非临时申请日期起算[223]