疾病相关信息 - 公司估计每15600名新生儿中就有1人患有Dravet综合征，美国、英国、法国、德国、意大利、西班牙和日本约有38000人患有该疾病，仅美国就约有15700名患者[25] - 约85%的Dravet综合征病例由SCN1A基因的致病性突变或缺失引起，至少1700种不同的SCN1A基因新发突变已被确定，超95%的致病突变导致功能丧失，使大脑特定神经元中的Nav1.1蛋白单倍剂量不足（减少约50%）[26] - Dravet综合征患者的特定死亡率为每1000患者年15.84例，SUDEP是最常见的过早死亡原因（59%），特定SUDEP率为每1000患者年9.32例，几乎是成人难治性癫痫的两倍[30] - 超90%的Dravet综合征患者现有抗癫痫药物治疗方案无法完全控制癫痫发作，市场调研显示超75%的受访者认为当前治疗不足且有显著副作用[31] - 约一半ADOA患者无法达到驾驶标准，高达46%被登记为法定盲人，全球发病率为1/30000，丹麦因奠基者效应发病率约为1/10000 [77] - 65% - 90%的ADOA由OPA1基因一个等位基因突变导致，多数突变使OPA1蛋白正常量最多降低50% [77,78] - 雷特综合征全球约每10000 - 15000名女婴中有1例，美国影响6000 - 9000名患者，目前无FDA批准的疾病修正药物[94] - SYNGAP1超过80%的病例由基因单倍体不足引起，估计占所有智力残疾病例的1% - 2%，目前无获批治疗方法[92] 产品研发进展 - 公司预计2025年第二季度启动3期试验EMPEROR，评估zorevunersen对2至18岁Dravet综合征儿童和青少年的疗效和安全性[16] - 公司宣布2025年1月确定zorevunersen的3期EMPEROR研究设计，预计2025年第二季度启动，2027年下半年获得关键数据[39] - 3期EMPEROR研究将在约60个地点进行，约150名2至<18岁的儿童和青少年参与，研究时长60周[53] - 公司完成了针对8 - 60岁确诊由OPA1突变导致ADOA患者的两年前瞻性自然史研究（FALCON研究）的48名患者招募工作 [85] - 公司获得英国授权，对6 - 55岁确诊ADOA且有OPA1基因突变证据的儿童和成人开展STK - 002的1期开放标签研究（OSPREY） [86] - 公司于2019年末向FDA提交了zorevunersen的研究性新药申请（IND），2020年8月在MONARCH 1/2a期研究的单次递增剂量部分以10mg剂量水平对首位患者给药，2025年1月宣布启动EMPEROR 3期研究的计划[208] - 2020年11月，公司宣布将OPA1作为治疗常染色体显性视神经萎缩（ADOA）的下一临床前开发靶点；2021年11月，宣布将STK - 002作为治疗ADOA的领先候选产品；2023年初向英国药品和保健品监管局（MHRA）提交了STK - 002的临床试验授权（CTA）申请，MHRA于2023年4月批准，但患者入组和给药尚未开始[209] 产品临床数据 - zorevunersen治疗的Dravet综合征小鼠90天产后观察期存活率为97%（34只中有33只存活），而安慰剂治疗小鼠存活率为23%（62只中有14只存活）[33] - 脑电图记录数据显示，zorevunersen治疗的Dravet综合征小鼠76%（21只中有16只）无癫痫发作，而安慰剂治疗的小鼠为48%（21只中有10只），治疗组小鼠平均自发性癫痫发作次数减少80%（3次对比16次）[35] - 1/2a期临床试验中，30%（24/81）的患者出现与研究药物相关的治疗突发不良事件，22%（18/81）的患者出现治疗突发严重不良事件[44][45] - 接受多次70mg剂量zorevunersen治疗的患者，惊厥性癫痫发作频率显著且持续降低[46] - 9名患者在OLE研究中，每月至少维持从基线减少50%的惊厥性癫痫发作频率，第8个月时中位数减少87%[48] - 公司报告的zorevunersen 1/2a期开放标签研究的研究结束数据显示，与基线相比，惊厥发作频率中位数有所降低，但这些结果是基于美国（MONARCH）和英国（ADMIRAL）的1/2a期开放标签研究的数据汇总，额外试验可能无法证实这些结果[213] - OPA1 +/- HEK293细胞存在20%的ATP赤字，用ASO - 14治疗后ATP水平恢复至对照细胞的约90% [83] 公司业务合作 - 公司与Biogen合作开发和商业化zorevunersen，除美国、加拿大和墨西哥外的全球所有地区由Biogen负责[18] - 2022年1月公司与Acadia达成许可和合作协议，获得6000万美元预付款 [88,89] - 公司基于三个靶点项目的某些开发、监管、首次商业销售和销售里程碑事件，最多可获得9.075亿美元的潜在总里程碑付款 [89] - 对于MECP2和神经发育靶点的许可产品，公司有资格获得阿卡迪亚全球未来净销售额中个位数中段到十几岁中段百分比的分级特许权使用费 [89] - 对于共同开发和商业化的SYNGAP1许可产品，公司承担50%的开发和商业化成本，并获得全球商业化利润的50% [89] - 2025年2月14日公司与百健达成许可与合作协议，百健支付1.65亿美元预付款，公司支付70%外部开发成本，有望获得最高3.85亿美元里程碑付款，还可获得百健在其区域净销售额低两位数到高十几%的分层特许权使用费[95][96] 公司技术平台与研发策略 - 公司专注于常染色体显性单倍剂量不足疾病，尤其是中枢神经系统和眼部的遗传疾病，目前正在开发相关候选产品[19] - 公司拥有知识产权资产，包括TANGO机制的多国已授权和待授权专利，以及针对许多可通过TANGO上调目标蛋白表达的遗传疾病的寡核苷酸物质组成的相关专利[23] - 约90%的哺乳动物前体mRNA经历选择性剪接，超25%的基因存在NMD诱导外显子[60] - 公司最初专注于为常染色体显性单倍体不足疾病开发基因靶向药物，此类疾病中正常蛋白功能约为50%[62] - TANGO平台可选择性提高蛋白质在正常表达组织中的表达，且未观察到脱靶效应[65] - 公司依靠专有数据库识别新的药物靶点，以降低药物开发的时间、成本和风险[66] - 公司已识别约3200个与疾病相关的基因，这些基因包含至少一个可被TANGO作用的NMD诱导非生产性事件[68] 公司生产与供应 - 公司目前与第三方合作进行产品制造，未来可能考虑投资内部制造能力[100] - 公司寡核苷酸药物物质需求可由国内外承包商满足，未来药物物质成分变化将通过现有承包商扩展能力或建立新供应关系解决[102][103] 市场竞争情况 - 公司产品佐瑞沃森若获批治疗德拉韦特综合征，将与多种现有和在研产品竞争，目前市场上的抗癫痫药物有多种类型且部分为仿制药，Encoded Therapeutics的基因调节疗法可能针对潜在遗传病因[107] - 公司第二个候选产品STK - 002用于治疗ADOA，目前无上市产品，除公司产品外临床前开发工作有限，PYC Therapeutics有正在进行的临床项目[108] - 生物技术和生物制药行业竞争激烈，公司面临来自多方的竞争，竞争对手资源可能更丰富，公司商业机会可能受影响[105][109] 专利与知识产权 - 公司努力保护和增强商业重要的专有技术等，通过申请和维护专利、保护商业秘密等方式，TANGO平台的知识产权从南安普顿大学独家许可，相关专利预计2035 - 2036年到期[115][117] - 截至2024年12月31日，公司已获和待申请的专利预计在无调整或延期情况下，2036 - 2045年到期；zorevunersen相关专利2035 - 2036年或2038 - 2045年到期；STK - 002相关专利2035 - 2036年或2038 - 2045年到期[118][119][120] - 多数国家专利期限为自非临时专利申请最早提交日起20年，美国专利可能因FDA要求或USPTO审查延迟延长，最多可延长5年[121] - 公司已向美国专利商标局和外国商标组织申请“Stoke Therapeutics”商标保护，并打算在多地维持注册[123] - 2016年4月公司与南安普顿大学签订独家全球许可协议，截至2024年12月31日，因2022年1月与阿卡迪亚制药公司的许可和合作协议已支付0.7百万美元[126] - 2024年公司根据南安普顿协议需向大学报销的专利相关费用为0.1百万美元，2023年为0.2百万美元[127] 监管法规 - 美国药品受FDA广泛监管，不遵守规定会面临多种制裁[128] - 美国新药开发需先进行临床前测试，提交IND，30天等待期后收到FDA通知可开始临床试验[129][130][131] - 临床试验分三个阶段，多数情况下FDA要求两个充分且良好控制的3期临床试验证明药物有效性[134] - 完成临床测试后提交NDA，2025财年提交多数NDA需4310000美元申请用户费，获批后每个处方药产品需403889美元年度计划费，孤儿药申请可免费用[136] - FDA收到新药申请（NDA）后60天内决定是否受理，标准审评新药分子实体（NMEs）在受理后10个月内完成审评，优先审评NMEs为6个月，审评过程可延长3个月[137] - 新药获批前，FDA通常检查临床研究点和生产设施，确保符合药品生产质量管理规范（cGMPs）[139] - FDA评估NDA和生产设施后，发出批准信或完整回复信，重新提交的NDA审评时间为2或6个月[140] - 快速通道指定申请，FDA需在收到申请60天内确定药物是否符合条件，指定可能被撤回[144] - 突破性疗法指定需初步临床证据显示药物比现有疗法有实质性改善，FDA提供更深入指导[145] - 加速批准途径适用于有快速通道指定的药物，获批药物需进行上市后研究，否则可能被撤市[146][147] - 符合条件的药物可获优先审评，审评时间为6个月[148] - 孤儿药指治疗美国少于20万患者的罕见病药物，首个获批者有7年独家销售期[149] - 罕见儿科疾病优先审评凭证计划，获批相关产品的申办者可获凭证，凭证可转让，审评时间6个月，该计划2024年12月20日开始逐步取消，2026年9月30日后不再发放凭证[150][153][154] - 《最佳儿童药品法案》规定，满足条件的NDA持有者可获6个月排他期延长[159] - 新药化学实体（NCE）获批后有5年营销独占期，独占期结束前1年若提交Paragraph IV认证可提交仿制药申请（ANDA）[165] - 相关药品专利获批后可申请最长5年的专利延期，总专利期限自产品获批日起不超14年；临时专利延期每次增加1年，最多可续4次，每次获批后获批后专利延期减少1年[166] - 《通胀削减法案》（IRA）允许美国卫生与公众服务部（HHS）每年直接协商医保报销的指定数量药品和生物制品售价，2026年首批10种高成本医保D部分产品已公布协商价格，2027年新增15种，2028年再增15种，2029年及以后每年20种[177] - IRA规定医保D和B部分药品价格涨幅超通胀率需支付回扣，2024年11月CMS敲定相关回扣法规[177] - 自2025年起，IRA消除医保D部分的保险缺口，降低参保人自付上限，品牌药制造商需补贴参保人处方药费用，自付限额以下补贴10%，达到限额后补贴20%[177] - IRA将ACA市场购买医保的个人补贴延长至2025年计划年度[177] - 联邦反回扣法禁止为诱导医保项目相关购买等行为提供或接受报酬，《患者保护与平价医疗法案》修订后降低违法认定门槛[168] - 联邦虚假索赔法禁止向联邦政府提交虚假索赔或陈述，药企因虚报药价和提供免费产品被起诉，违规营销也可能违反该法[169] - 联邦医师支付阳光法案要求药企每年收集并报告向医生等的付款或价值转移信息以及医生及其家属的所有权和投资权益信息[173] - 多个州要求药企报告营销费用、礼品和付款，禁止部分营销活动，要求公布临床研究信息、价格信息，实施合规计划和营销规范，注册销售代表等[174] - 欧盟临床试验自2022年1月31日起适用新的《欧盟临床试验条例》（CTR），简化了审批流程但仍复杂，可能延迟跨国临床试验启动[178] - 英国自2020年12月31日脱欧后，临床试验适用2004年《人用药品（临床试验）条例》，新的《英国CTR条例》预计2026年初生效[180] - 欧盟新化学实体获营销授权后可享8年数据独占期和2年市场独占期，最长可延至11年[185] - 欧盟创新药品需基于完整营销授权申请获批，申请须含药物测试、临床前测试和临床试验结果[184] - 欧盟产品符合条件可获长达5年补充保护证书（SPC），延长药品基本专利权利[186] - 欧盟孤儿药获批后可享10年市场独占期，符合特定条件可减至6年[187][188] - 2024年4月欧洲议会通过修订提案，预计2025年推进药品立法修订，但具体变化未知[189] - 英国营销药品需获MHRA许可或营销授权，2024年1月1日起采用新国际认可框架（IRP）[196] - 自2025年1月1日起，MHRA将在全英国许可药品，孤儿药认定标准明确，获批后可享10年市场独占期[197] - 2021年12月13日通过的欧盟HTA条例于2025年1月12日生效，成员国可在四个主要领域开展合作[194] - 英国采用了新立法《2021年药品和医疗器械法案》，未来可能对药品许可或授权做出改变，单独的英国授权系统可能导致额外监管成本[198] 公司人员情况 - 截至2024年12月31日，公司有128名员工，其中40人拥有医学博士或哲学博士学位[201] - 截至2024年12月31日，约57%的员工为女性，约48%的管理团队成员（副总裁及以上级别）为女性，超36%的员工自我认定为不同种族或民族[202] 公司风险与挑战 - 公司目前没有任何产品销售的收入，且可能永远无法开发或商业化适销产品[209] - 公司临床研究到目前为止参与人数相对较少，基于目前试验结果得出的结论可能无法在更多参与者或不同特征患者群体中重复[213] - 即使