公司概况 - 公司成立于2018年，由ARCH Venture Partners和ecDNA领域的学术研究人员创立[37] - 公司科学联合创始人Paul Mischel发表了超过20篇关于ecDNA的同行评审出版物[28] 公司业务目标 - 公司致力于通过研究ecDNA解决致癌基因扩增肿瘤患者的未满足需求，此类患者占癌症患者的14 - 17%[22] 公司项目进展预期 - 公司预计在2025年下半年获得BBI - 355初步临床概念验证的安全性和抗肿瘤活性数据[24][31][38][113][151] - 公司预计在2025年年中为Kinesin项目选定开发候选药物，并在2026年上半年提交研究性新药申请（IND）[24][32][38][183] 公司项目决策 - 2024年12月，公司决定不再继续STARMAP试验第一部分的剂量递增或进入第二部分[25] 公司产品及技术应用 - 公司开发的ecDNA诊断工具ECHO用于确定BBI - 355 POTENTIATE试验患者的ecDNA状态[26][38] - 公司开发的ecDNA诊断测试ECHO用于检测患者肿瘤样本中的ecDNA，是目前临床使用的唯一ecDNA诊断方法 [185] - 公司的BBI - 355是新型口服选择性CHK1抑制剂，在多种肿瘤模型中显示出抑制CHK1和肿瘤生长或消退的效果[31] - 公司Kinesin项目针对参与ecDNA分离和遗传的驱动蛋白，旨在破坏ecDNA分离[32] - 公司利用Spyglass平台识别和临床前验证致癌基因扩增癌症中的额外靶点[33][38] - 公司的Spyglass平台有大约2000个特征明确的癌症模型，其中约300个是内部模型[98] - 公司的ecDTx管线目前有两个针对新的和已知癌症靶点的小分子项目[110] - 公司的领先ecDTx BBI - 355是新型口服选择性小分子CHK1抑制剂，正在进行首次人体1/2期POTENTIATE临床试验，预计2025年下半年有初步临床概念验证安全性和抗肿瘤活性数据[113] - 公司通过Spyglass平台识别ecDNA形成和功能必需的可成药靶点，通过自建验证漏斗进行临床前验证[95] - 公司开发ecDTx作为单药和联合其他疗法使用，基于靶向治疗会使癌细胞更依赖ecDNA，从而对ecDTx更敏感的原理[93] - 公司的目标验证漏斗包括多细胞系面板中ecDNA阳性和阴性癌细胞系的单药敏感性差异等多项评估[108] - 公司识别的适合药物发现的靶点包括新颖的、之前临床验证但无获批药物的或有获批药物但非选择性针对的靶点[105] - 公司除已启动药物发现的靶点外，还有多个候选靶点正在进行临床前验证[105] 癌症相关数据 - 美国每年约有190万例癌症新诊断病例和60万例死亡病例[43] - 自2001年以来，FDA已批准超50种酪氨酸激酶抑制剂用于治疗癌症，2023年这类精准肿瘤药物全球销售额超300亿美元[44] - 超25%的癌症病例涉及癌基因扩增，美国每年新增癌基因扩增癌症患者超40万[49] - 获批和临床阶段的CDK4/6抑制剂在CDK4扩增肿瘤中的总体缓解率仅为2%，FGFR抑制剂在FGFR扩增患者中的总体缓解率仅为13%[57] - 目前超200种FDA批准的靶向疗法中，仅HER2抑制剂曾获批用于癌基因扩增或过表达的癌症人群[57] - 2014年证明ecDNA驱动的基因扩增是肿瘤发生的主要驱动因素，2017年发现其存在于多种人类癌症类型中但几乎不在正常细胞中[69] - 美国、欧盟和日本每年新增含ecDNA的癌症患者约75万，其中美国约20万[69] - 约60%的胶质母细胞瘤和约50%的脂肪肉瘤中存在ecDNA，超25%的多种不同肿瘤类型病例中观察到ecDNA[73] - 含癌基因扩增的癌症患者生存期明显短于其他分子改变驱动的癌症患者，含ecDNA驱动的癌基因扩增患者生存期更短[76] - 临床前研究表明，含ecDNA上FGFR2扩增的胃癌细胞系对泛FGFR抑制剂的耐药性可由癌基因依赖性转换驱动[78] BBI - 355药物特性 - BBI - 355的CHK1 TR - FRET IC50为0.6 nM，激酶选择性是CHK2的185倍，口服生物利用度在大鼠和狗中为33 - 43% [129] - BBI - 355对多种肿瘤细胞系有广泛细胞毒性，IC50范围约为5 nM – 200 nM，对ecDNA阳性癌细胞的细胞毒性比ecDNA阴性癌细胞高约10倍[132] - BBI - 355是新型口服选择性CHK1小分子抑制剂，基于体外CYP和hERG/心肌细胞研究结果，预计药物相互作用和心血管风险较低[128] - BBI - 355在多种ecDNA阳性异种移植模型中显示出单药抗肿瘤活性，包括在一些病例中出现肿瘤消退[137] - BBI - 355与靶向疗法联合在ecDNA阳性致癌基因扩增异种移植模型中显示出联合活性，可抑制肿瘤对单药靶向治疗的耐药性[141] BBI - 355临床试验情况 - 2023年5月公司启动BBI - 355治疗致癌基因扩增癌症的1/2期临床试验，预计2025年下半年获得初步概念验证安全性和抗肿瘤活性数据[151] - 试验预计共招募250 - 350名患者，若有队列显示出临床抗肿瘤活性且安全性和耐受性可接受，公司将与FDA等监管机构讨论潜在注册途径[157] - 截至2024年2月21日，POTENTIATE试验1期初步PK数据分析显示BBI - 355口服生物利用度良好，平均半衰期约40小时，平均药物累积从第1天到稳态约2 - 3倍[160] - 临床PD分析显示BBI - 355在给药范围内的皮肤活检以及一名患者的肿瘤组织中显示出CHK1靶点结合[163] - 截至2024年2月21日，18名RECIST可评估受试者中有5人病情稳定，一名转移性乳腺癌患者靶病灶缩小约20% [166] - BBI - 355在Q2D给药方案下，60mg为最大耐受剂量（MTD），80mg剂量水平有两名受试者出现剂量限制性毒性（DLTs）[167] - BBI - 355在2ON/5OFF给药方案下，80mg有一名受试者出现DLT，120mg有两名受试者出现DLT，该剂量超过MTD [168] - 截至2024年3月4日，最常见药物相关不良事件中，中性粒细胞计数减少、疲劳、恶心均有4名受试者出现，血小板计数减少等有3名受试者出现 [169] BBI - 355市场潜力 - BBI - 355若获批联合治疗适应症，美国、欧盟和日本每年潜在可治疗新患者约80000人 [170] - BBI - 355若获批单药治疗适应症，美国、欧盟和日本每年潜在可治疗新患者约65000人 [171] - 美国每年EGFR、FGFR1 - 4、CDK4/6扩增潜在患者分别约为5000人、18000人、6000人 [173] - BBI - 355初始适应症每年在美国、欧盟和日本潜在可治疗新患者约145000人 [174] BBI - 098药物特性 - BBI - 098的CHK1生化抑制IC50为0.7 nM，激酶选择性>200x CHK2，口服生物利用度为22 - 64% [177] 公司知识产权情况 - 截至2025年3月27日，公司知识产权组合包含25个专利家族，其中有3个待决美国临时申请、14个待决美国非临时专利申请、4个已授权美国专利以及7个根据专利合作条约（PCT）提交的待决申请[194] - 截至2025年3月27日，公司CHK1项目拥有10个专利家族，包括3个待决美国非临时专利申请、2个已授权美国专利以及5个根据PCT提交的待决申请，相关专利预计2041 - 2045年到期[197] - 截至2025年3月27日，公司精准医疗项目拥有1个与检测癌症中ecDNA特征方法相关的专利家族（在美国、中国、欧洲和日本待决），还有1个与ecDNA诊断相关的待决美国非临时专利申请，相关专利预计2041 - 2044年到期[198] - 公司通过多种方法保护知识产权，包括申请国内外专利、依靠专有技术和商业秘密等[193] - 公司在美国和部分其他司法管辖区寻求商标保护，目前“Boundless Bio”“UNBOUND BY CONVENTION, BOUND TO SAVE LIVES”“ECHO”等商标有相关注册或申请[204] 公司生产与商业化策略 - 公司不拥有或运营制造设施，依靠第三方进行ecDTx的临床前和临床测试制造以及商业制造[205] - 公司打算保留ecDTx的重大开发和商业权利，若获得营销批准，将自行或与合作伙伴在美国和其他地区商业化ecDTx[207] 药物监管法规 - 美国FDA依据联邦食品、药品和化妆品法案（FDCA）及其实施条例监管药物，新药上市前需完成多项流程，如提交研究性新药申请（IND）、进行人体临床试验、提交新药申请（NDA）等[209][211] - IND提交后30天自动生效，除非FDA在此期间将临床试验置于临床搁置状态，FDA也可随时因安全或合规问题实施临床搁置[210] - 新药研发需进行人体临床试验，分三个阶段，可能重叠或组合，获批后可能进行4期研究[216][218] - 新药研发需同步完成动物研究、明确药物化学和物理特性、确定商业化生产工艺等[217] - 公司提交新药申请（NDA）需支付高额用户费用，特定情况下可获减免[219] - 提交NDA后，FDA在60天内进行初步审查，受理后按PDUFA指南，新分子实体标准审查目标为10个月，通常需12个月[221] - 罕见病药物可申请孤儿药认定，首个获批产品有7年市场独占期，还有资金激励和费用减免[225][226] - 快速通道、突破性疗法、优先审评和加速批准可加快研发或审评进程，但不改变批准标准，FDA可能取消资格[227][228][229][230][231] - 优先审评的NDA，FDA力争在受理后6个月内完成审查，新分子实体标准审查为10个月[229] - 获批药物受FDA持续监管，包括记录保存、不良反应报告等，产品变更通常需进一步审批，还有年度计划费用[232] - 药物制造商需向FDA和州机构注册，接受定期检查，生产工艺变更可能需事先获批[233] - 若不遵守法规要求或产品出现问题，FDA可能撤回批准，还可能要求修改标签、开展上市后研究或实施限制措施[234] - FDCA为首个获得新化学实体新药申请（NDA）批准的申请人提供美国境内5年非专利数据独占期，期间FDA可能不接受其他公司基于相同活性成分的简略新药申请（ANDA）或505(b)(2) NDA [237] - 若申请人开展的新临床研究（非生物利用度研究）被FDA认为对申请批准至关重要，FDCA为现有NDA或其补充申请提供3年非专利独占期 [238] - 若公司响应FDA“书面请求”开展儿童临床试验，儿科独占权可在现有监管独占期或可用专利期限基础上额外增加6个月营销独占期 [239] 伴随诊断试剂监管 - 多数公司正在开发的肿瘤产品候选药物的伴随诊断试剂采用上市前批准（PMA）途径 [240] - 若伴随诊断试剂对药品安全有效使用至关重要，FDA通常要求其与治疗产品同时获批或获得许可 [241] - PMA过程包括收集临床和临床前数据并提交FDA审查，可能需要数年或更长时间 [243] - PMA审查中，FDA通常会检查制造商设施是否符合质量体系法规（QSR） [243] - 若FDA对PMA申请评估有利，可能发出可批准函，要求申请人同意特定条件或提供特定额外信息以获得最终批准 [244] - 若FDA对PMA或制造设施评估不利，将拒绝批准PMA或发出不可批准函 [244] - 若FDA认为需要额外临床试验，PMA批准可能会延迟数月或数年 [244] 公司竞争情况 - 公司CHK1抑制剂有多家竞争公司处于临床开发或临床前阶段，ecDTx项目潜在竞争包括成熟公司和新兴生物技术公司[190][191]