产品XACIATO相关情况 - 公司首款FDA批准产品XACIATO于2021年12月获批，用于治疗12岁及以上女性细菌性阴道病[20][29] - 2022年公司将XACIATO全球独家开发、制造和商业化权利授予Organon，Organon于2023年第四季度开始在美国营销，2024年1月宣布全国上市[21][31] - 2024年4月公司将XACIATO基于净销售额的所有特许权使用费和潜在里程碑付款权利出售给XOMA，直至XOMA获得指定投资回报，之后双方将平分相关款项[21][31] - XACIATO获得FDA的合格传染病产品（QIDP）和快速通道指定，数据exclusivity期为三年并延长五年至2029年12月7日[32] - 公司在XACIATO相关协议中，拥有3项已发行美国专利，2项2028年12月到期，1项2036年9月到期，还有多项国内外待申请专利[189] - XACIATO与美国已批准治疗细菌性阴道病的多种仿制药和品牌处方药竞争，其商业成功不受公司控制[202] 产品候选药物情况 - 公司最先进的产品候选药物包括Ovaprene、3.6%的Sildenafil Cream和DARE - HRT1[22] - Ovaprene是一种新型、研究性无激素每月阴道避孕药，正在进行关键的3期临床研究，预计6个月“典型使用”避孕效果在86% - 91%，接近现有FDA批准的非植入、非注射激素避孕方法12个月约93%的典型使用效果[34] - 公司计划通过503B复合将专有Sildenafil Cream配方推向市场，目标是2025年第四季度上市，同时继续寻求FDA批准其用于治疗女性性唤起障碍（FSAD）[23] - 2024年公司在产品候选药物的临床开发方面取得重要进展，包括Ovaprene关键3期研究的持续入组[27] - 公司从联邦政府机构和/或私人基金会获得非稀释性资金，支持8个项目从临床前发现到3期临床研究的各个方面[28] Ovaprene临床研究情况 - Ovaprene的PCT临床试验评估23名女性，每人约21次访视，为期五个月经周期[38] - PCT临床试验中，使用Ovaprene后100%的女性和周期，性交后2 - 3小时采集的周期中期宫颈粘液中，每高倍视野平均少于5个进行性活动精子[39] - 未使用避孕措施时，参与研究女性基线周期平均每高倍视野有27.21个进行性活动精子；使用隔膜时为0.22个；使用Ovaprene时为0.48个，中位数为零[39] - 2023年12月开始Ovaprene的3期关键临床研究，目标是约250名参与者完成约12个月（13个月经周期）的使用，预计2025年第二季度末约125名女性完成约6个月的使用[42] - 公司为Ovaprene 3期临床研究向NICHD支付总计550万美元，截至2024年9月30日已支付完毕[44] 市场需求情况 - 2015年市场研究显示，美国21 - 60岁约33%的女性对性唤起不满意，其中16%（约1000万女性）因女性性唤起障碍症状苦恼并寻求解决方案[47] - 男性完全勃起功能障碍患病率约为40岁时5%，70岁时15%[47] - 绝经后女性GSM患病率超50%，仅56%有症状女性会与医护人员讨论症状[75] - 痛经患病率在50% - 90% [88] Sildenafil Cream临床研究情况 - 20名健康绝经后女性的1期临床研究中，局部使用西地那非乳膏与50毫克口服剂量相比，全身暴露量显著降低，且在临床相关剂量（1 - 2克乳膏）下耐受性良好[50] - 35名女性参与的2a期研究中，31人完成，单次2克剂量的Sildenafil Cream治疗后，与安慰剂相比，可测量的生殖器组织血流量增加，无严重不良事件报告[51][52] - Sildenafil Cream治疗组和安慰剂组治疗新发不良事件发生率均为12.1%，多数事件与治疗相关，严重程度为轻度或中度[52] - 2019年公司完成西地那非乳膏非干预性研究，助力与FDA就探索性2b期临床研究和未来3期项目可接受的疗效终点达成一致[54] - 2023年4月启动西地那非乳膏1期临床研究，2024年3月结束，13名参与者中2人用药后有轻微阴道灼烧感，3人因无症状体位性心动过速、1人因细菌性阴道炎退出研究[55] - 2023年6月公布西地那非乳膏探索性2b期RESPOND临床研究的topline结果，2024年有多篇相关研究文章发表[56] - 西地那非乳膏多中心双盲随机安慰剂对照研究中，252人进入4周单盲安慰剂导入期，200人随机进入12周双盲给药期，174人完成研究，研究未达到共同主要或次要终点[58] - 西地那非乳膏探索性事后亚组分析显示，有或无伴随性欲减退的女性性功能障碍（FSAD）患者使用该乳膏后，性唤起感觉、欲望和性高潮增加，性困扰减少[58] - 12周双盲给药期内，99名西地那非乳膏组参与者中有29人报告78例治疗中出现的不良事件（TEAE），94名安慰剂组参与者中有28人报告65例TEAE，所有TEAE严重程度为轻度或中度[59] - 2024年1月公司宣布与FDA的2期结束会议成功完成，双方就3期项目关键要素达成一致，包括确认FSAD可作为适应症等[60] - 2024年12月公司宣布西地那非乳膏3期研究计划，将包括12周双盲治疗期，评估该乳膏与安慰剂在FSAD患者中的疗效[61] - 公司计划2025年第二季度向FDA提交3期临床研究方案和统计分析计划，目标2025年启动3期研究，需确保额外资金[62] - 每个西地那非乳膏3期研究的直接研发成本约为1500万美元[64] 其他产品临床研究情况 - 阴道用他莫昔芬研究中，阴道pH评分改善约30%，阴道干燥评分改善约63%，8周后血清他莫昔芬水平中位数为5.8 ng/ml [78] - DARE - VVA1的1/2期临床研究招募17名49 - 68岁（平均60.9岁）绝经后中重度VVA女性，14人完成研究[79] - DARE - VVA1治疗组血浆他莫昔芬浓度最高值在治疗第1天和第56天均低于口服他莫昔芬剂量测量值的14% [80] - DARE - HPV概念验证研究中，23名女性使用Lopimune，13%出现头痛，8.7%出现阴道刺激等，21.7%在首月有轻微不适[85] - DARE - HPV 1期临床研究中，活性产品使用者平均每日阴道刺激评分为1.47 ± 1.29，安慰剂使用者为1.40 ± 0.9 [85] - DARE - PDM1的1期临床研究招募约42名有症状的健康绝经前原发性痛经女性[89] - DARE - PDM1研究有42名参与者，分别接受1%双氯芬酸（n = 14）、3%双氯芬酸（n = 14）或安慰剂（n = 14）治疗，所有参与者完成9次研究访视，85%不良事件为轻度[90] - DARE - PDM1研究中约75%（21/28）女性在24小时内阴道内保留产品，阴道给药全身暴露量比口服双氯芬酸低约1000倍[91] 项目资金情况 - DARE - LARC1项目通过赠款协议最多可获约4900万美元用于推进技术开发，截至报告日期已收到约3180万美元[104] - DARE - LBT项目获私人基金会约58.5万美元赠款，用于开发阴道热固性凝胶制剂[105] 产品上市计划 - 公司计划2025年第四季度推出专有西地那非乳膏配方[103] 公司财务收入情况 - 2022年公司从Organon获得1000万美元不可退还和不可抵减付款，2023年获100万美元协议修订付款和180万美元美国首次商业销售里程碑收入[115] 公司合作协议情况 - 公司与Organon的许可协议中，Organon将支付基于净销售额的分层两位数特许权使用费，潜在未来里程碑付款最高达1.8亿美元[116] - 公司与Bayer的许可协议中，获得100万美元前期不可退还付款，Bayer支付2000万美元后许可生效[120] - 若Ovaprene所有里程碑达成，公司将获最高3.1亿美元里程碑付款，还有分层特许权使用费和一定比例分许可收入[121] - 2024年4月，公司将Bayer潜在2000万美元付款部分权利和Ovaprene未来净销售部分权利出售给XOMA[122] - 公司与Douglas的许可协议中，潜在未来里程碑付款最高达6925万美元，Douglas可获低个位数至低两位数分层特许权使用费[129][130] - 公司与Hennepin的许可协议中，潜在未来里程碑付款最高达5125万美元，Hennepin可获低个位数至低两位数分层特许权使用费[133][134] - 公司与NICHD的合作研究与开发协议中，已向NICHD支付550万美元用于Ovaprene 3期临床研究[136] - 公司收购MBI时，需支付最高4650万美元开发和监管里程碑付款、最高5500万美元净销售里程碑付款及分层特许权使用费[138] - 2021年6月，MBI 125万美元或有对价因达成里程碑需支付，9月公司发行约58334股普通股并支付7.5万美元现金完成支付[140] - 公司收购Pear Tree Pharmaceuticals后，前股东可获最高1550万美元临床和监管里程碑付款及最高4700万美元商业里程碑付款，其许可方最高可获约320万美元里程碑付款[151] - 公司与Catalent JNP协议中，需每年支付10万美元许可维护费，Catalent可获最高1250万美元临床和监管里程碑付款及最高3030万美元商业销售里程碑付款[156][157] - 公司与SST协议中，SST可获0500万 - 1800万美元临床和监管里程碑付款及1000万 - 1亿美元商业销售里程碑付款[166] - 公司与ADVA - Tec协议中，每年需花费至少250万美元用于Ovaprene开发和商业化，ADVA - Tec可获最高1300万美元开发和监管里程碑付款及最高2000万美元全球净销售里程碑付款[169][171] - MilanaPharm在许可期内，可获基于许可产品和工艺全球年净销售额的高个位数至低两位数特许权使用费，特许权使用费在特定情况下会减少[144] - 公司与Pear Tree前股东和许可方的协议中，前股东可获基于许可产品年净销售额个位数至低两位数的分层特许权使用费及部分特许权收入分成，许可方可获基于净销售额个位数百分比的半年特许权使用费及低两位数百分比的分许可费[152] - 公司与Catalent JNP协议中，Catalent在特许权使用期内可获基于产品和工艺全球净销售额的中个位数至低两位数特许权使用费，或低两位数百分比的分许可收入[158] - 公司与SST协议中，SST可获基于许可产品年净销售额个位数至中两位数的分层特许权使用费及部分分许可收入[165] - 公司与Hammock的协议中，Hammock在非细菌性阴道炎产品达到监管开发里程碑时，可获最高25万美元付款[149] - 公司与Adare Pharmaceuticals USA的协议中，公司有机会协商获得DARE - 204和DARE - 214项目的独家全球许可，但无行使选择权的义务[161] - 公司与XOMA签订的特许权购买协议中，XOMA支付2200万美元，若XOMA收到的总付款超过8800万美元，每多收到2200万美元需向公司支付1100万美元[175] - 公司将100%基于XACIATO净销售的特许权使用费和潜在里程碑付款、25%与拜耳协议中潜在的2000万美元付款、4.0%的Ovaprene和2.0%的Sildenafil Cream未来净销售合成特许权出售给XOMA，若XOMA净收款超11000万美元，后两者比例降至2.5%和1.25%[176][177] - 2023年12月公司与UiE签订特许权权益融资协议，获初始投资500万美元，2026年12月31日前可获最多700万美元额外付款[181] - 公司向UiE支付款项直至其获得初始投资和额外投资12%的内部收益率，不同阶段支付比例不同，如2025年12月31日前为净特许权使用费的50% [182] - 公司与UiE协议中，发行可购买422,804股普通股的认股权证，每100万美元额外投资增发可购买84,561股的认股权证，最多增发可购买591,927股的认股权证[184] - 认股权证在发行日起五年内可按每股0.410美元的行使价全部或部分行使，可现金或无现金行使[186] 公司专利情况 - 公司在Ovaprene相关协议中，拥有5项已授予美国专利，部分2025 - 2028年到期，还有多项国内外待申请专利[190] - 公司在Sildenafil Cream相关协议中，拥有27项已发行全球专利，美国专利2029年6月到期，部分外国专利2031年末到期，还有待申请专利[191] - 公司在收购MBI后获得超100项专利和申请，4个最近提交的专利家族适用于DARE - LARC1项目，到期时间为2032 - 2045年[195] - 公司是Hennepin许可协议下5项已发布美国专利、4项外国专利的独家被许可人，还有3项待决美国申请和12项待决外国申请，美国专利2025 - 2034年到期，外国专利2025或2033年到期，申请获批后专利2033 - 2042年到期[196] - 公司是Douglas许可协议下4项已授予美国专利和4项待决美国专利申请的独家被许可人，已授予专利2034或2039年到期，申请获批后专利2039和2040年到期[197] 公司商标情况 - 公司持有Daré Bioscience国内商标注册，XACIATO美国商标注册待决，是Ovaprene注册商标独家被许可人[199] 产品竞争情况 - 公司避孕产品Ovaprene若获批，将与多种处方和非处方避孕选择竞争，且有新避孕方法在开发，可能增加其竞争[203] - Sildenafil Cream若获批，可能与市场上复方药物竞争，公司专有配方是唯一完成毒理学、一期和二期人体临床研究的枸橼酸西地那非复方形式[204][205] - DARE - HRT1若获批治疗更年期VMS，将与市场上多种治疗更年期症状产品竞争，有非激素药物在开发，预计2025年下半年推出[206] - DARE - VVA1若获批治疗性交困难，将与其他治疗GSM症状的激素和非激素产品竞争[207] - DARE - HPV有潜力成为首个获批治疗女性生殖器HPV感染和CIN的产品，有其他候选产品在开发，可能带来竞争[208][209] 公司业务影响因素 - 公司产品开发、销售等受FDA和外国监管机构批准、法规变化、