公司业务拓展与临床项目情况 - 2024年4月1日公司完成合并，业务重点扩展至呼吸道病毒疾病新疗法开发[18] - 公司有四个临床项目，包括替沃沙韦马波西酯、拉图瑞韦、纳拉扎昔布和利戈塞替布[18] 替沃沙韦马波西酯临床研究情况 - 替沃沙韦马波西酯首次人体临床研究于2023年5 - 9月在俄罗斯进行，设20、40、80、120mg四个剂量组及安慰剂组，共28名健康男性参与，40mg组1人出现2起不良事件[20] - 公司在澳大利亚开展的替沃沙韦马波西酯1期研究，每组8人，6人用药2人用安慰剂，剂量为80、120、240、480mg，记录16起不良事件，3起可能与药物有关，单次给药血浆药物水平超23天维持在EC90以上且在治疗窗内[22] - 公司计划2025年上半年与FDA会面，寻求替沃沙韦马波西酯治疗H5N1禽流感加速审批指导[24] - 替沃沙韦马波西酯动物实验中，小鼠单剂50mg/kg（相当于人240mg）给药8小时后可100%保护小鼠免受病毒致死[26] 拉图瑞韦临床研究情况 - 拉图瑞韦1期临床试验在澳大利亚完成，单升剂量阶段评估15、50、150、300、600mg剂量，多升剂量阶段每日150mg或600mg给药10天，高剂量下几乎无不良事件与药物相关[36] - 拉图瑞韦每日一次给药10天，血浆药物水平12天维持在治疗窗内，600mg组最大药物水平约为毒理学研究暴露限值的1/20，24小时Ctrough水平恒定约110nM，是体外奥密克戎毒株EC50的13倍[37] - 拉图瑞韦体外实验抑制原始SARS - CoV - 2及德尔塔、奥密克戎变异株复制，动物实验显示与奈玛特韦 + 利托那韦在致死模型中疗效相当[35] 纳拉扎昔布相关情况 - 公司根据许可协议从坦普尔大学获得纳拉扎昔布，它是多靶点激酶抑制剂，有望克服现有CDK4/6抑制剂局限性[38] - 2017年12月公司与HanX签订许可和合作协议，HanX负责中国地区的制造、临床开发、注册和商业化，公司获得前期付款、监管和商业里程碑付款以及未来中国销售的特许权使用费[46] - 2019年第四季度HanX向中国国家药品监督管理局（NMPA）提交IND申请，于2020年1月6日获批，公司利用相关研究向美国FDA提交IND申请[46] - 2020年9月在中国启动了一项针对癌症患者的1期研究，共招募20名实体瘤患者，剂量从40mg/天逐步增加到200mg/天，15名患者（75%）患有转移性乳腺癌[47] - 2020年11月公司向美国FDA提交IND申请，12月获得FDA研究许可信，2021年5月开始美国1期研究，最高测试剂量为280mg/天[48][50] - 2023年5月启动一项多中心1/2a期试验，评估narazaciclib与来曲唑联合治疗复发性转移性子宫内膜癌和其他妇科恶性肿瘤的疗效，160mg/天的narazaciclib与2.5mg/天的来曲唑联合用药被确定为最大耐受剂量和推荐的2期剂量[51] - narazaciclib对ARK5的50%抑制浓度（IC50）为4.95 nM，而palbociclib、ribociclib和abemaciclib无此抑制作用[39] - narazaciclib对CSF1R的IC50值在0.7至10 nM之间，可能对依赖CSF1R信号传导的癌症有影响[40] - 公司对narazaciclib的战略目标是仔细评估临床试验结果，并可能建立更多合作关系以进一步开发该化合物[53] 利戈塞替布相关情况 - RDEB患者患SCC的累积死亡风险在45岁和55岁时分别为70%和78.7%，传统放化疗和靶向治疗效果有限[54] - 目前共有5名RDEB相关SCC患者接受rigosertib治疗，4名可评估患者中有2名出现完全皮肤反应，反应持续时间分别为15个月和16个月[56] 公司财务数据关键指标变化 - 公司2024年和2023年研发费用分别为1280万美元和1140万美元[61] - 截至2024年12月31日，公司现金及现金等价物为2130万美元，流动负债为1150万美元[203] - 2024年和2023年，公司净亏损分别为1.665亿美元和1890万美元，截至2024年12月31日累计亏损6.492亿美元[210] - 公司自1998年成立以来每个报告期均亏损，预计未来仍会产生重大费用和运营亏损[210][211] 公司许可协议相关情况 - 公司与SymBio的许可协议中获得750万美元预付款，还可能获得里程碑付款和15%-20%的净销售额特许权使用费[65] - 2018年4月4日Pint以125万美元购买公司2179股普通股，溢价31.9万美元[67] - 公司与Viriom的许可协议中，发行了约1300万美元的SAFE[78] - 公司与Temple的许可协议中，需支付低个位数百分比的净销售额特许权使用费，并将25%的分许可收入支付给Temple[85] 公司专利相关情况 - 公司拥有的Viriom许可专利和相关待决专利申请在无延期情况下2040年到期[81] - 公司拥有的COVID资产相关专利申请和待决专利申请在无延期情况下2043年到期[82] - 公司narazaciclib的美国物质组成专利在无延期情况下2031年到期，新申请预计延长至2042 - 2043年[87] - 公司rigosertib的美国物质组成专利在无延期情况下2026年到期，新剂型专利2037年到期，新申请预计延长至2042 - 2044年[90] - 《哈奇 - 瓦克斯曼法案》允许FDA批准药物的专利延长最多5年，且总延长后期限不超过产品批准日期起14年[93] - 公司获得rigosertib物质成分专利（US 7,598,232）专利期限延长1139天，制造工艺专利（US 8,143,453）延长1155天，配方专利（US 8,063,109）延长751天[94] 公司面临的竞争与市场情况 - 生物技术和制药行业竞争激烈，公司面临来自大小药企的竞争，对手资源更丰富[96][97] - 目前有多种治疗流感的获批药物，如神经氨酸酶抑制剂、CEN抑制剂等，还有公司在研发抗流感药物[98] - 有公司的COVID - 19药物候选物获FDA全面批准或紧急使用授权，部分抗体授权因新变种失效被撤销[99] 公司生产与商业化相关情况 - 公司产品候选物为合成小分子，制造活动需符合FDA的cGMP规定，与第三方合同制造商合作[101] - 公司未来可能依靠与战略伙伴的许可和共同推广协议实现产品商业化，也可能自建商业基础设施[104] 公司监管相关情况 - 公司受FDA等美国各级监管机构广泛监管，产品研发和审批过程昂贵且耗时[105] - 美国新药上市前需完成临床前测试、提交IND、经IRB批准、进行临床试验、提交NDA等步骤[109][111][112][113] - 一期临床试验参与者总数一般在20到80人之间，旨在评估药物安全性等[114] - 临床研究可能因多种原因被终止，临床研究需遵守多种报告要求[116][117] - 2期临床试验通常在不超过几百名参与者的有限患者群体中进行，3期临床试验通常涉及几百到几千名参与者，FDA多数情况下要求两项充分且控制良好的3期临床试验来证明药物疗效[119] - 公司提交NDA申请时多数情况下需缴纳大量用户费用，FDA收到NDA后有60天时间决定是否受理，对于新分子实体目标是在受理申请后10个月内完成审查，还可延长3个月[124] - FDA审查NDA后会发出批准信或完整回复信，若发出完整回复信，申请人可重新提交、撤回申请或要求听证，重新提交后FDA承诺在2或6个月内审查[126][127] - 2023年FDA针对广告和促销采取了一些行动，包括发布关于直接面向消费者广告中风险和疗效披露的最终规则和指南，以及关于已批准产品非标签科学信息沟通的指南[130] - 2020年3月美国国会通过CARES法案，包含FDA药品短缺和生产数量报告要求等规定，FDA发布了药品生产数量报告指南[136] - 2022年通过的2023年综合拨款法案和处方药用户费用法案重新授权对FDC法案进行了多项修改[136] - 2021年1月国会通过2020年橙皮书透明度法案，将FDA现有做法编入FDCA[138] - 2023年联邦贸易委员会就某些被其认定不当列出或不准确的专利向多家公司发出信函[138] - ANDA申请用于营销与上市药品具有相同活性成分、强度和剂型的仿制药，505(b)(2)申请用于营销可能与上市药品具有相同活性成分的药品，申请人需向FDA就橙皮书中列出的专利进行认证[139] - 公司依赖第三方生产临床和商业数量的产品候选物，未来FDA和州检查可能发现合规问题，影响生产或分销[133] - 新药化学实体（NCE）获批后有5年营销独占期，期间FDA不接受相同活性成分的ANDA或505(b)(2)申请；特定药物变更有3年独占期；欧盟类似制度下为10年[143][144] - 相关药物专利所有者在NDA获批后可申请单个未过期且未延期专利最多5年的专利延期，总专利期限自批准日起不超14年；欧盟有类似规则但计算方式不同[145] - 美国《外国腐败行为法案》禁止美国个人或企业向外国官员等行贿，上市企业需遵守会计规定并建立内部会计控制制度[146] - 美国FDA允许在特定情况下为严重或危及生命疾病患者提供未获批药物用于治疗；欧盟也有早期获取计划，但均不得推广或营销未获批药品[150][151] - 2002年FDA修订NDAs要求，允许基于动物研究证据批准特定药物和生物制品，即“动物规则”，获批产品有额外要求；其他国家可能无等效规则[154][155] - 美国FDA可为治疗影响少于20万患者的罕见病药物授予孤儿药认定，获首个批准的产品有7年市场独占期；欧盟为治疗影响不超万分之五人口疾病的产品授予认定，获批后有10年独占期，可能减至6年[156][159][161] - 美国FDA有快速通道、加速批准、优先审评和突破性认定等项目，旨在加快特定药品开发和审评；优先审评目标行动日期为FDA受理后6个月或申办方提交后8个月，标准审评期为FDA受理后10个月或申办方提交后12个月[163][165][167] - ANDA或505(b)(2)申请人提供Paragraph IV认证后需通知NDA和专利持有人，后者可发起专利侵权诉讼，诉讼在45天内提起会使FDA批准推迟至30个月、专利到期、诉讼和解等情况[140] - ANDA或505(b)(2)申请在适用的非专利独占期到期前不会获批[141] - 公司在开发各阶段若不遵守适用监管要求，可能面临FDA或IRB的行政或司法制裁[152] - 欧盟集中程序下，营销授权申请评估最长210天，平均约15个月获批，特殊情况加速评估150天出意见[171] - 《儿童最佳药品法案》满足条件可使药品排他期延长6个月，欧盟含儿科研究结果药品补充保护证书可延6个月，孤儿药市场排他期额外延长2年[175][176] - 新的反回扣法规安全港规则及折扣安全港修订实施日期推迟至2032年1月1日[182] - 自2004年起，针对生物制药公司的虚假索赔法案诉讼数量和范围显著增加，部分和解金额高达30亿美元[186] - 药品获加速批准后，需每180天向FDA提交4期确证性研究进展报告，若未证实临床获益可能被加速撤市[169] - 提交成人癌症产品候选药物申请，若针对与儿童癌症生长或进展相关分子靶点，需提交儿科癌症研究报告，FDA可给予豁免或延期[174] - 产品获批后受州和联邦层面法规约束，涉及报销、融资、与医疗专业人员关系等，违规可能导致销售和报销资格丧失及执法行动[177] - 政府控制处方药成本措施可能减少公司药品报销金额，私人支付方也可能随之减少支付[178] - 欧盟部分国家要求完成药物成本效益临床试验以获报销或定价批准，部分国家监控和控制公司利润[180] - 联邦反回扣法规适用药企与处方医生、采购方和处方集管理者的安排，违反可能被认定为虚假索赔法案下的欺诈索赔[181][184] 公司人员与持续经营相关情况 - 截至2024年12月31日，公司有7名员工（其中6名为全职员工），另有多名独立承包商[194] - 公司2024财年经审计财务报表的独立注册会计师事务所报告包含有关持续经营能力的解释段落[200] - 公司确定了财务报告内部控制的重大缺陷，若无法有效维持披露控制和财务报告内部控制系统，可能影响财务报表的及时性和准确性[200] - 公司需获得额外资金以持续经营，若无法满足资金需求，将限制、缩减或停止运营[200] - 公司产品开发可能不成功，产品候选药物进入临床试验后可能在后期试验中结果不佳或无法获得监管批准[200] - 临床药物开发过程漫长且昂贵，结果不确定，产品候选药物可能有不良副作用或其他特性，影响监管批准和商业前景[200] - 医疗保健立法可能增加公司产品候选药物获得营销批准和商业化的难度与成本，并影响产品价格[200] - 公司面临激烈竞争，可能导致其他公司先于或更成功地发现、开发和商业化产品[200] - 若违反许可协议或未能协商新协议，公司可能失去产品候选药物的开发和商业化能力[200] - 产品责任诉讼可能使公司承担巨额负债并限制产品商业化[200] - 公司需要大量额外融资来支持临床试验和运营，否则将限制、缩减或停止运营[204][206] - 公司未来资本需求取决于临床试验的时间和成功、研发活动进展和支出等诸多因素[207] - 若无法获得足够资金，公司可能会延迟、缩减或取消研发项目等[208][209] - 公司在2024年4月完成合并，截至2024年12月31日，财务报告内部控制存在重大缺陷[213][214] - 公司目前没有产品销售收入，可能永远无法盈利，即便产品获批也不确定何时能产生收入[215] - 产品开发存在诸多风险和不确定性，公司无法预测费用增加的时间和金额，以及能否实现或维持盈利[216] - 独立注册会计师事务所对公司2024财年审计财务报表的报告包含有关持续经营能力的解释段落[205]