pepinemab临床试验进展 - 截至2024年12月31日，超过650名患者已接受或入组pepinemab不同适应症的1期和2期临床试验[24] - 2023年4月，公司达到SIGNAL - AD 1b/2期研究入组目标，所有50名参与者于2024年6月30日完成12个月治疗[28] - 2024年7月31日，SIGNAL - AD顶线数据在费城阿尔茨海默病协会国际会议上公布，10月31日公布额外疗效数据[28] - 2023年第一季度，公司启动一项1b/2期单臂开放标签研究，评估pepinemab与avelumab联合作为转移性胰腺腺癌二线联合疗法，预计入组40名受试者[30] - 2022年5月，莫菲特癌症中心启动一项研究者发起的试验，评估pepinemab与过继性树突状细胞疗法联合治疗HER2 +转移性乳腺癌，最多28名患者将接受治疗[31] - 2020年9月公司与默克夏普和多姆合作开展KEYNOTE - B84临床试验，分析前36名患者的中期数据显示，pepinemab联合KEYTRUDA使PD - L1低表达（CPS<20）患者的客观缓解率（ORR）约增加2倍至21.1%，中位无进展生存期（PFS）约增加2倍至5.79个月，而历史单药治疗ORR为11.9%，PFS为2.2个月[45][46] - 2016年10月公司与默克KGaA合作开展CLASSICAL–Lung临床试验，2020年第二季度结束；2023年开始新合作测试pepinemab联合avelumab治疗转移性胰腺癌[47][48] - 2017年12月公司与儿童肿瘤学组达成协议开展pepinemab单药治疗儿童实体瘤的1/2期临床试验，研究已完成，一名8岁骨肉瘤男孩病情稳定超2年，但客观缓解频率和持续时间不支持单药继续开发[49] - 公司与埃默里大学达成三项IST协议，一项因患者招募困难放弃，另外两项成功招募患者并继续进行，分别评估pepinemab单药及联合用药治疗可切除头颈癌和黑色素瘤[50] - 2023年4月公司达到SIGNAL - AD 1b/2期研究评估pepinemab治疗阿尔茨海默病轻度痴呆患者的入组目标，2024年6月最后一名患者完成最后一次访视，7月和10月分别报告了顶线数据和额外疗效数据[54] - 2014年11月公司完成针对50名多发性硬化症成年患者的静脉注射pepinemab的1期单剂量递增安全性和耐受性临床试验，在五个剂量从1至20mg/kg的队列中未发现剂量限制性毒性，仅报告1例严重不良事件且与研究治疗无关，pepinemab抗体在患者体内半衰期约为20天[72] - SIGNAL研究初始队列A有36名患者，按1:1比例接受派匹单抗或安慰剂治疗6个月，后安慰剂组交叉接受派匹单抗治疗至12个月[99] - SIGNAL研究队列B共招募265名受试者，179名早期显性疾病患者和86名晚期前驱期患者，按1:1随机接受派匹单抗或安慰剂治疗18个月[99] - 公司对派匹单抗作为晚期实体瘤（NSCLC、HNSCC和PDAC）治疗进行研究，已完成单药1期临床试验并于2014年10月公布数据[118] - 公司于2017年10月启动派匹单抗联合avelumab治疗NSCLC的CLASSICAL–Lung临床试验，已暂停癌症相关临床试验[118] - 2021年下半年启动pepinemab与pembrolizumab在一线复发性和转移性头颈部鳞状细胞癌（HNSCC）的二期联合研究，CPS<20人群客观缓解率（ORR）为21.1%，中位无进展生存期（PFS）为5.79个月，约为历史单药治疗的2倍[172] - 2014年10月完成静脉注射pepinemab一期临床试验，42名患者共接受460剂，剂量浓度范围0.3 - 20 mg/kg，最高剂量20 mg/kg耐受性良好[165] 公司资金资助与合作 - 2019年12月，公司宣布获得阿尔茨海默病协会75万美元资助，以及阿尔茨海默病药物发现基金会最高300万美元普通股投资，用于支持SIGNAL - AD研究[27] - 2020年下半年公司收到三分之二资助，2023年第三季度收到其余部分[27] - 公司与埃默里大学达成三项IST协议，一项因患者招募困难放弃，另外两项成功招募患者并继续进行，分别评估pepinemab单药及联合用药治疗可切除头颈癌和黑色素瘤[50] - 2015年3月公司与亨廷顿研究组签订协议为SIGNAL研究提供CRO相关服务，研究结果于2022年发表[51] - 2020年9月公司与默克夏普和多姆合作开展KEYNOTE - B84临床试验[45][46] - 2016年10月公司与默克KGaA合作开展CLASSICAL–Lung临床试验，2020年第二季度结束；2023年开始新合作测试pepinemab联合avelumab治疗转移性胰腺癌[47][48] - 2017年12月公司与儿童肿瘤学组达成协议开展pepinemab单药治疗儿童实体瘤的1/2期临床试验[49] - 公司与Surface Oncology合作，2019年二季度交付选定抗体，三季度Surface Oncology行使许可权[189] - 公司与三家大型制药和生物技术公司达成合作，建立六项战略关系[189] - 公司自2014年向第三方提供ActivMAb平台作为发现工具，达成主协议，可获技术访问费、研究付款和成功费，客户有产品独家许可选择权[181] - 公司达成多项使用ActivMAb在客户实验室表达复杂抗原用于抗体发现的合作，按服务收费，无里程碑或下游付款[187] pepinemab治疗效果相关数据 - KEYNOTE - B84研究中，pepinemab与KEYTRUDA™联合使PD - L1低表达（CPS<20）患者客观缓解率（ORR）和无进展生存期（PFS）约增加2倍，CPS<20人群ORR为21.1%，中位PFS为5.79个月，而历史检查点单药治疗ORR为11.9%，PFS为2.2个月[33] - 在临床前小鼠阿尔茨海默病模型中，SEMA4D抗体治疗显著减少了在放射臂水迷宫测试中观察到的学习和记忆缺陷，使其达到野生型非患病小鼠的水平[69] - 公司在亨廷顿病转基因小鼠模型中发现，每周注射pepinemab可防止受影响脑区的退化，改善一系列行为和认知测试结果，但对运动测试无改善[86] - 公司在小鼠多发性硬化症模型中观察到，pepinemab可大幅减少神经炎症过程并减少髓鞘降解[86] - 派匹单抗治疗使早期显性HD患者多数皮质区域FDG - PET SUVR下降逆转，但纹状体未逆转，纹状体神经退行速度是其他脑区4倍[104] - 派匹单抗治疗早期显性疾病患者，在HD - CAB综合指数上有显著治疗获益，单侧p值 = 0.007[106][112] - 派匹单抗治疗对OTS的影响未达显著（单侧p = 0.028），对PTAP仅呈趋势（p = 0.06），但对HD - CAB有高度显著治疗效果（p = 0.007）[108] - 早期显性HD患者接受派匹单抗治疗6个月内，HD - CAB表现改善，恢复学习能力[109] - MoCA < 26亚组（认知缺陷）在派匹单抗治疗前6个月有显著治疗效果（p = 0.056），MoCA≥26亚组（正常认知）不明显[113] - 五种独立研究显示，在结直肠肿瘤模型中，pepinemab抗体与抗CTLA - 4联合治疗使约80%的小鼠肿瘤出现消退，最高可达100%[135] - CLASSICAL - Lung试验中约59%曾用FDA批准的检查点抑制剂治疗后肿瘤进展的受试者，使用pepinemab与avelumab联合治疗后肿瘤进展停止或逆转[168] - CLASSICAL - Lung试验中21名可评估的未接受过免疫治疗患者中，5人部分缓解，疾病控制率约81%[169] 疾病相关情况 - 2024年美国约690万65岁及以上老人患有阿尔茨海默病，其中73%为75岁及以上，预计到2050年，这一数字将增至1270万[76] - 美国有超30000人被临床诊断患有亨廷顿病，另有250000人有从父母遗传突变HD等位基因的风险，由于缺乏有效治疗，不到5%的高危个体进行预测性基因检测，约125000名高危人群最终会患亨廷顿病[81] - 亨廷顿病患者的每个孩子有50%的遗传风险[80] - 2024年约200万美国人将被诊断患有癌症，611,720人将死于该疾病[146] - 总体上不到20%的患者使用免疫检查点抑制剂能获得延长生存的益处，但通常无法治愈[150] - PD - L1阳性患者对单药抗PD - 1/PD - L1的预期反应率一般约为20%，黑色素瘤和膀胱癌的反应率可达35% - 40%[151] SEMA4D相关机制 - SEMA4D在神经炎症和神经退行性疾病中通过三种机制起关键作用，包括激活中枢神经系统固有炎症细胞、抑制前体细胞迁移分化、破坏血脑屏障紧密连接[55] - 公司发现阿尔茨海默病患者神经元中SEMA4D表达上调[56] - pepinemab可减少或预防SEMA4D对中枢神经系统固有炎症细胞的激活[53] - SEMA4D信号传导使星形胶质细胞中60%的聚合肌动蛋白快速溶解，导致细胞骨架部分塌陷和细胞接触丧失[58] - 星形胶质细胞负责回收约80%在神经突触释放的游离兴奋性递质（通常是谷氨酸）[57][59] - 临床前研究表明SEMA4D蛋白在多数评估的实体瘤中高表达，多数采样肿瘤有中到高SEMA4D表达水平[160] - 临床前研究发现pepinemab抗体可与抗PD - 1和抗CTLA - 4抗体协同作用[161] - 抗SEMA4D治疗可增强促炎细胞浸润，增加肿瘤杀伤性细胞因子和趋化因子分泌，减少免疫抑制细胞浸润相关分子分泌[133] - 抗SEMA4D治疗可增加CD8 + T细胞等免疫细胞浸润肿瘤[125] - 单药治疗（抗SEMA4D和抗CTLA - 4）对肿瘤生长有适度抑制，联合使用有协同作用导致肿瘤消退[141] - 临床前动物模型显示，pepinemab单药治疗可使PLXNB1/ErbB - 2双阳性肿瘤消退[155] - 亨廷顿病进展中，Q175转基因小鼠约5个月大症状发作前，SEMA4D就已上调[98] 公司平台与产品情况 - VX5是公司使用ActivMAb平台发现的针对CXCL13的人抗体，目前处于治疗自身免疫性疾病的临床前开发阶段[35] - 公司SEMA4D抗体平台开发的候选产品pepinemab可治疗多种疾病，包括促进肿瘤免疫细胞浸润和抑制神经炎症及神经退行性疾病[41] - 公司ActivMAb平台是专有的人类抗体发现平台，能高效选择针对多通道膜蛋白的抗体，可快速生成高亲和力全长人单克隆抗体[174,183] - VX5是公司ActivMAb平台首个产品候选物，是针对CXCL13的人抗体，已启动用于自身免疫性疾病治疗的IND导向开发[178] - 公司发明融合蛋白技术，能将多通道膜蛋白直接整合到病毒膜中用于抗体选择[188] 公司生产与商业化策略 - 公司依靠第三方合同制造组织生产临床候选产品，Catalent负责pepinemab临床试验制造[192] - 公司预计在美国保留部分临床候选产品商业权利，通过合作等方式在其他市场商业化[194] 公司专利相关情况 - 公司追求广泛专利保护，依赖商业秘密保护业务，可能需获取第三方知识产权[200][201] - SEMA4D抗体平台和pepinemab相关专利和申请预计2030 - 2038年到期，“Smith II”专利家族预计2030年5月到期[204] - 公司拥有十个额外pepinemab相关专利家族，预计2032 - 2038年到期[205] - 公司有三个专利家族预计2040年到期，两个专利家族预计2041年到期[206][208] - 公司有两个美国和相应PCT申请，分别预计2042年和2043年到期[209] - ActivMAb平台的三个专利家族和一个临时申请为公司完全拥有，第一个家族美国预计到期日为2033年3月，其他司法管辖区为2033年4月；第二个家族预计到期日为2037年4月；第三个家族预计到期日为2037年7月；临时申请转换后预计2041年到期[214][215][216] - 从罗切斯特大学获得许可的一个专利家族，美国预计到期日为2025年3月[217] - 覆盖VX5的专利组合中，从罗切斯特大学独家许可的家族，加拿大预计到期日为2025年4月，美国分别为2025年10月和2026年11月[218] - 公司完全拥有的三个VX5相关专利家族，第一个预计到期日为2031年9月；第二个预计到期日为2033年3月；第三个预计到期日为2034年1月[219] - 2021年提交的一个由公司和帝国理工学院创新有限公司共同拥有的VX5专利家族，预计到期日为2042年6月[219] - 公司在相关国家申请的非临时专利，专利期限至少为自申请日起20年，美国专利期限可能因美国专利商标局延迟而延长[220] - 公司与罗切斯特大学的许可协议规定，需支付低个位数的专利产品销售特许权使用费及年度许可维护费[213] - 就罗切斯特大学许可专利覆盖的首个产品，公司需在提交首个IND申请、首个IND申请获批、提交首个诊断510(k)文件时支付少量里程碑款项[213] - 罗切斯特大学许可协议期限至任何已颁发专利的可执行期限结束，也可因重大违约终止或公司提前90天书面通知终止[213] - 公司ActivMAb平台的第一个专利家族在美国有两项专利获批，第二个家族在美国有三项专利获批[215]