公司股本与股份发行 - 公司股本为1亿美元，分为6000万股A类普通股和4000万股B类普通股，每股面值均为1美元[267] - 2017 - 2020年公司多次进行股份发行，如2018年12月IPO发行761,419股A类普通股，募资约1203万美元；2020年10月公开发行2,769,231股A类普通股及认股权证，募资约900万美元[273][274] - 2021年5月公司向Jurchen定向增发1,387,925股A类普通股，募资400万美元，发行后Huen先生持股占总股本的55.52%[276] 公司资本支出 - 过去三年公司在主要资本支出上投资约120万美元，包括实验室设备、场地等[276] 公司权益持有情况 - 公司持有Mios 97.93%经济权益和36.17%投票权，持有Scipio 97.93%经济权益和35.06%投票权[280][281] 公司身份与豁免规定 - 公司为新兴成长型公司，可享受多项报告和财务披露要求豁免，可能保持该身份最长五年[282][284] - 公司为外国私人发行人，可豁免美国国内上市公司的部分规定[285] 公司业务概述 - 公司是临床阶段生物制药公司，专注肿瘤和传染病治疗资产开发，也涉足神经学等领域[288] - 公司业务分治疗和非治疗两大板块，非治疗板块含诊断项目、天然补充剂和门诊诊所业务[292][294] 公司项目进展 - 公司主要项目ALS - 4和SACT - 1已完成1期临床试验，预计2022年向美国FDA提交IND申请[290] - 截至年报日期，公司正在开发12个项目，包括8个独家授权项目和7个自有项目[299] - SACT - COV19项目从超2600种小分子药物中选出至少3种潜在候选药物用于新冠治疗的临床前研究[379] - ALS - 1治疗甲型流感病毒感染的动物实验中，接受治疗的小鼠50%存活超21天，肺部病毒载量降低约10倍[381] 公司业务合作与交易 - 2020年9月25日公司子公司与Accelerate Technologies就新型分子快速病原体鉴定和检测诊断技术研发达成系列交易，股东认购约270万股，交易完成后公司、Accelerate Technologies和创始科学家预计分别控制71.23%、14.25%和9.53%股份，4.99%股份预留作员工股份计划[296] - 2020年12月30日公司子公司AIHL与Illumina签订评估协议，将在新加坡评估Illumina测序技术[298] - 公司子公司Acticule就ALS - 4与Versitech Limited签订独家许可协议，需支付不超过净销售额10%的特许权使用费，以及低两位数百分比的分许可特许权使用费，还需支付最高100万美元的监管里程碑款项和最高780万美元的销售里程碑款项[342][344] - 公司子公司与Accelerate Technologies签订独家许可协议开发RPIDD技术，需支付最高25万美元开发里程碑费用及一定比例 sublicense收入[369] - 公司子公司Aptorum Therapeutics Limited于2021年4月20日与耶鲁大学达成评估自身免疫抗炎药物的协议，协议于2022年7月14日结束[377] - 公司于2021年5月6日与Exeltis达成协议，在欧盟和拉丁美洲开发、制造和商业化治疗子宫内膜异位症的NLS - 1[386] 公司未来计划 - 未来24 - 36个月公司计划专注于开发重点项目、维持AML诊所和销售天然补充剂[298] - 公司预计将约20%的资源用于开发重点项目以外的项目，重点关注NativusWell和AML诊所[322] - 公司计划选择性地扩大产品组合，获取可能获得孤儿药指定或满足未满足医疗需求的产品[300] - 公司将与领先学术机构和CRO合作，获取外部创新、专业知识和技术[301] - 公司将扩大内部制药研发中心，增强项目临床和商业潜力[303] - 公司将利用管理层专业知识、经验和商业网络，推动医疗创新进入临床研究和商业化[304] - 公司将积极寻求美国、英国、中国香港、新加坡等地政府支持和资金，用于产品开发[305] - 公司决定将大部分资源集中在ALS - 4、SACT - 1和RPIDD项目上[324] - 公司计划2022年向美国FDA提交IND申请，启动ALS - 4的2期临床研究[341] - 2022年公司计划向美国FDA提交IND申请，启动SACT - 1的1b/2a期试验[359] 公司员工情况 - 截至年报日期，公司有26名全职员工，其中9人从事研发和实验室操作，13人从事行政职能，4人从事诊所运营[396] - 截至年报日期，公司25名员工位于亚洲，1名员工位于欧洲，还聘请了56名独立顾问和咨询师[396] 公司诊所与产品情况 - 公司的AML Clinic于2018年6月开始运营，位于香港中环[387] - 公司的NativusWell（NLS - 2）天然补充剂已在加拿大开始生产，将在香港商业化销售[389][392] 公司专利与商标情况 - 公司拥有美国已授权专利及美国、欧洲、中国和其他外国司法管辖区的待决专利申请，其中Versitech Limited有2项待决美国申请、1项待决欧洲申请、1项待决中国申请和12项其他外国司法管辖区待决申请，Aptorum Innovations Holding Pte. Ltd有4项美国专利、1项欧洲专利和1项英国专利[405][410] - 美国部分专利将于2028年、2029年和2035年到期，英国专利将于2034年到期，基于待决申请的其他专利若获批，将从2018年起有20年专利期限，美国部分专利将于2038年到期[407][411] - 截至年报日期，公司拥有涵盖Aptorum及其子公司商号和标志的商标注册，包括“APTORUM”等，在香港、欧盟、英国和中国等司法管辖区，且正在美国、欧盟、英国和中国等申请商标注册，还拥有某些未注册的商标权[420][421] 公司监管与审批情况 - 公司开发的药品受美国联邦、州和地方以及其他国家政府当局广泛监管，获得监管批准和后续合规需耗费大量时间和资金，不遵守规定可能面临制裁[422][423] - 美国药品开发过程包括完成非临床实验室测试、提交IND、获IRB批准、进行人体临床试验、提交NDA、通过FDA咨询委员会审查、接受FDA检查制造设施、支付用户费用和获FDA审查批准等步骤[426] - IND提交后30天自动生效，除非FDA提出担忧或问题并实施临床搁置，临床搁置也可能因安全问题或违规在任何时间实施[428] - 所有临床试验须在合格研究人员监督下按cGCP法规进行，IRB需审查和批准临床试验计划并持续监督[429] - 人体临床试验通常分三个阶段，Phase 1一般涉及20 - 80名受试者，Phase 2通常涉及数百人，Phase 3通常涉及数百到数千人[431][432][433] - 临床试验进展报告至少每年提交给FDA，严重且意外的疑似不良事件等安全报告需在15个日历日内提交，意外致命或危及生命的疑似不良反应需在7个日历日内通知FDA[434] - 产品获批后，FDA可能限制其适用疾病、剂量和使用说明，还会要求产品标签包含特定内容，并进行持续监管[439] - 美国专利可根据Hatch - Waxman法案最多延长5年专利期限，但总期限自产品获批日起不超14年[442] - 首个获批新化学实体新药申请的公司可获美国5年非专利营销独占期[444] - 新产品收入依赖第三方支付方报销意愿，支付方会审查产品价格、医疗必要性和成本效益[446][447] - 《平价医疗法案》将多数品牌处方药的回扣责任从平均制造商价格的15.1%提高到23.1%[452] - 《平价医疗法案》要求品牌药制造商为医保D部分患者在保险缺口提供50%的折扣[453] - 加拿大药品审批需进行临床前毒理学研究，开展人体测试需获Health Canada的无异议函，通常在提交临床试验申请后30天内（疫情期间为45天）[458][459] - 加拿大临床试验由研究伦理委员会审查和批准，通常分三个阶段进行[460] - 加拿大药品审批及后续合规需耗费大量时间和资金[457] - 加拿大人体临床试验用研究药物制造需符合cGMP要求，进口研究药物和活性药物成分受加拿大卫生部监管[461] - 加拿大新药完成3期临床试验后，公司需将相关数据提交NDS申请，由卫生部审核批准上市[463] - 提交NDS前90天需额外申请DEL，卫生部会检查生产设施是否符合GMP要求[464] - NDS测试和审批过程耗时久、成本高，可能需数年完成，且数据解读可能影响审批[465] - 即使产品获加拿大卫生部批准，相关部门可能限制适应症、要求进行上市后研究等[466] - 欧盟药品审批流程与美国类似，需完成制药开发、非临床研究和临床试验，提交申请获授权[468] - 欧盟临床试验审批需获成员国主管当局批准和独立伦理委员会有利意见[469] - 2014年4月欧盟通过新临床试验法规，预计2019年实施，旨在简化和优化审批流程[471] 公司产品独占权相关 - 公司可能通过寻求专利期限延长和营销独占期来延长产品独占权[411] 公司技术保护情况 - 公司在一定情况下依赖未专利化的商业秘密和专有技术保护技术，但存在被泄露风险[417] 公司市场情况 - 预计到2030年全球将有12亿女性处于更年期或绝经后，2025年全球更年期女性健康补充剂市场预计超500亿美元，复合年增长率16.4%[389] 公司高管持股情况 - 公司首席医疗官兼执行董事Clark Cheng截至年报日期持有Aptorum Medical Limited 9%的股份[324] 公司项目停止情况 - 公司已停止某些项目的开发，原因包括无法获得专利或无法产生预期结果[376] ALS - 4项目情况 - ALS - 4在体外对金黄色葡萄球菌色素形成有强效活性，IC50等于20 nM[329] - 在MRSA伤口感染小鼠模型中，ALS - 4口服剂量30mg/kg一天两次，第7天伤口闭合率达63.8%，优于口服利奈唑胺的48.4%和外用2%莫匹罗星的43.2%[331] - 在非致死性MRSA菌血症小鼠模型中，ALS - 4使主要器官细菌计数显著减少；此前在致死性MRSA菌血症大鼠模型中，ALS - 4生存率达56%，在非致死性MRSA菌血症大鼠模型中细菌负荷降低99.5%[335] - ALS - 4于2021年1月获加拿大卫生部CTA批准开展1期临床研究，2022年1月完成1期临床试验，共72名健康受试者参与，无严重不良事件[339] SACT - 1项目情况 - SACT - 1是用于治疗神经母细胞瘤的重新利用药物[348] - SACT - 1是Smart - ACT平台下首个重新定位的候选药物，首个目标适应症为神经母细胞瘤，高危患者占新患者群体近20%，5年生存率40 - 50%，治疗费用平均20万美元[352] - SACT - 1对多种神经母细胞瘤细胞系有效，与传统化疗有协同作用，最大耐受剂量高于400mg/kg，安全性良好[353][354] - SACT - 1联合标准治疗化疗可使神经母细胞瘤肿瘤在22天内缩小达54.2%[357] - 2021年9月公司获美国FDA关于SACT - 1的IND申请许可，2022年1月完成I期临床试验，同年获孤儿药认定[359] - 2022年1月美国专利商标局授予公司SACT - 1治疗多种癌症的首个专利[360] RPIDD技术情况 - RPIDD技术可在24 - 48小时内以99%的准确率识别患者样本中的所有病原体，有望追踪感染组情况并识别耐药微生物[364] 药物重新利用与定位情况 - 药物重新利用开发成本约3亿美元，仅为新药开发成本的十分之一[349] - 药物重新定位开发风险低、省时省钱、失败率低，获批率近30%，重新推出成本平均840万美元，远低于新化学实体的超13亿美元[350]