公司概况 - [公司是临床阶段生物技术公司，专注工程化T细胞疗法，CABA™平台含CARTA和CAART两种策略，有望应用于多种自身免疫疾病][23] - [公司是临床阶段生物技术公司，CABA™平台有CARTA和CAART两种方法，已停止FVIII候选产品的工作][57][58] - [公司目标是成为专注于改善自身免疫性疾病患者生活的综合细胞治疗公司，产品开发和商业化初期聚焦美国，后续拓展至欧盟和亚太地区][96] 公司团队与合作 - [公司总裁Gwendolyn Binder有丰富细胞疗法相关经验，首席医疗官David Chang有SLE药物临床开发经验][31][32] - [公司科学联合创始人Aimee Payne和Michael Milone于2013年在Penn合作，结合各自专长研究B细胞介导的自身免疫疾病][27] - [公司与Penn有研究和制造合作，通过赞助研究协议产生多个产品候选药物，还签订许可和研究安排及服务协议][38][39] - [公司与宾夕法尼亚大学和费城儿童医院的许可协议，需每年支付200万美元，持续三年，总里程碑付款约2100万美元][122][124] - [两项赞助研究协议总成本为1260万美元，截至2022年12月31日已完成并全额支出][127] - [公司与宾夕法尼亚大学签订多项协议，包括翻译研究服务协议、CAROT附录和CVPF附录等][128][130][131] - [2021年1月公司与药明康德合作，为MusCAARTes™试验提供细胞处理制造服务，12月与牛津生物医学签订许可和供应协议，为DSG3 - CAART候选药物供应慢病毒载体][90] - [公司与IASO签订独家许可协议，支付250万美元预付款，总对价最高达1.62亿美元，还需支付低两位数百分比的分许可收入][119] - [公司与牛津生物医学签订许可和供应协议，总费用最高约400万美元，牛津可获低数千万的监管和销售里程碑款项及低个位数的特许权使用费][132] - [公司与药明签订协议，若提前终止需支付最高1500美元的提前终止费][133] 平台与产品策略 - [CABA™平台包括CARTA和CAART两种策略，有潜力应用于数十种自身免疫疾病][49] - [CAART策略旨在消除致病B细胞，可能实现疾病的完全持久缓解，且自身反应性B细胞仅占正常B细胞群体的0.01% - 1%，可降低脱靶毒性风险][55][56] - [CABA - 201是CARTA策略的领先候选产品，旨在单次输注后短暂耗尽所有CD19阳性B细胞，实现免疫系统重置][60] - [DSG3 - CAART是CAART策略的领先候选产品，可特异性杀伤对DSG3自身反应的B细胞，FDA已批准其1期试验IND，授予孤儿药和快速通道指定，试验已开始给药且正在招募患者][64][67] - [公司策略包括实现主要产品候选药物CABA - 201在多种涉及B细胞的自身免疫疾病中的临床概念验证][41] - [公司目标是基于工程化T细胞疗法专业知识和与Dr. Georg Schett的独家合作，加速产品候选药物的发现、开发和商业化][41] - [公司利用细胞疗法知识和与宾夕法尼亚大学的合作经验，快速构建内部基础设施，专注于自身免疫疾病的CABA™平台建设][43] - [继续执行DesCAARTes™试验，以实现DSG3 - CAART在组合疗法或高剂量下的临床概念验证，并推进其他候选产品][43] - [扩大在针对B细胞介导的自身免疫疾病的CAART疗法的知识产权地位和先发优势，补充相关专利并申请更多专利][43] 临床试验进展 - [过去五年公司实施两个临床阶段CAART细胞疗法项目，在美12个地点开展临床试验，有运营优势][33] - [1期DesCAARTes™试验中，主要CAART候选药物DSG3 - CAART在剂量达75亿个细胞时安全数据令人鼓舞][33] - [2022年9月学术临床研究显示，含4 - 1BB的CD19 - CAR T细胞疗法治疗5例SLE患者，全部在治疗后三个月内产生深度持久临床反应，健康B细胞在五个月内重新填充，随访17个月反应仍持久][34] - [学术临床数据显示，含4 - 1BB共刺激域的CD19 - CAR T细胞疗法使5名中重度难治性SLE患者全部临床缓解，随访长达17个月，3名患者出现1级CRS，无神经毒性][51][61] - [DesCAARTes™试验评估DSG3 - CAART治疗活动性mPV，A部分最高剂量达75亿个细胞，组合子研究剂量为25亿个细胞[74]] - [2021年12月报告前两个低剂量队列生物活性数据，剂量低于试验计划最大剂量的2%，无明显生物活性及剂量限制性毒性[75]] - [2022年8月宣布A6m队列（100 - 150亿个细胞多剂量方案）和组合队列（25亿个细胞加预处理），取消A5e队列[75]] - [队列A4一名受试者输注三个月后无疾病活动，抗体滴度下降超20%，是前四个队列中唯一三个月有DSG3 - CAART持久性的患者[77]] - [DSG3 - CAART在A5队列前未观察到剂量限制性毒性，未观察到抗体水平或疾病活动减少的明显趋势[77]] - [mcPV影响约75%的PV患者，DSG3/1 - CAART针对致病B细胞，临床前研究有前景[78]] - [美国约5 - 8万患者患gMG，6% - 7.5%患者有抗MuSK自身抗体[81]] - [MuSK - CAART的MusCAARTes™试验A部分起始剂量5亿个细胞，最高达75亿个细胞[83]] - [PLA2R相关MN在美国影响约1.5万患者，70% - 80%患者有抗PLA2R自身抗体[85]] - [PLA2R - CAART细胞在体外细胞毒性和患者IgG吸附试验中显示初步活性，能吸附MN血清中超95%的抗PLA2R IgG自身抗体][86] - [MuSK - CAART在2022年2月获FDA快速通道指定，用于改善MuSK抗体阳性重症肌无力患者日常生活活动和肌肉力量][83] 制造计划 - [公司计划实施三阶段制造计划以实现制造独立，目前第一阶段已就位，利用费城儿童医院和宾夕法尼亚大学的专业知识][89] 专利情况 - [公司通过专利、专有技术、保密协议等保护业务相关的专有技术，但专利地位不确定，可能面临挑战、规避或无效化风险][103][104] - [CABA - 201产品候选药物有一项美国专利申请和多项对应国家专利申请待批，若获批预计2040年到期][105] - [MuSK - CAART细胞产品候选药物有一项美国专利申请和多项对应国家专利申请待批，若获批预计2039年到期，一项国际专利申请若获批相关专利预计2042年到期][107] - [截至2023年3月1日，公司专利资产包括5项已授权美国专利、2项已授权外国专利、7项待批美国专利申请和50项待批外国专利申请][112] - [DSG3 - CAART和DSG3/1 - CAART产品候选药物的5项美国已授权专利预计2035 - 2037年到期，一项待批美国专利申请及对应欧洲和中国已授权专利预计2035年到期][112][113] - [多数国家专利期限是从提交非临时专利申请的最早日期起20年[115]] - [公司依赖专利、专有技术、商业秘密和监管保护来维护专有地位，但商业秘密难以保护][116][117] - [公司部分美国专利或符合《药品价格竞争与专利期限恢复法案》规定，可申请最长5年的专利期限延长，但延长后剩余期限自产品批准日起总计不超14年][180] - [若获儿科排他性，现有排他期和专利期限将增加6个月，可基于自愿完成FDA“书面请求”的儿科试验获得][183] 监管要求与审批流程 - [公司产品被视为经过重大处理，需进行临床试验并提交生物制品许可申请才能上市][134] - [公司产品在美国和其他国家上市需获得监管机构批准，这需要大量时间和资金][135][137] - [美国生物制品开发需遵循FDA等多法规，违规会面临多种制裁，影响公司业务][138] - [药物产品候选物需通过BLA流程获FDA批准才能在美国合法销售，该流程包含多步骤][139] - [支持BLA的数据在临床前和临床两个阶段产生，IND提交后30天若无问题自动生效][140] - [部分涉及重组或合成核酸分子的临床试验受IBC监督，可能导致试验启动延迟][142] - [临床研究需向公共登记处报告进展和结果，进度报告至少每年提交给FDA一次][143][144] - [临床试验分三个阶段，FDA通常要求两个充分且良好控制的3期临床试验来批准BLA][151] - [BLA提交60天后若被接受，FDA标准审查目标是10个月，优先审查为6个月][147] - [FDA批准BLA前会检查生产设施和审核临床试验数据，可能发批准信或完整回复信][148] - [即便产品获批，也可能有诸多限制，获批后产品变更需进一步测试和FDA审查][149] - [根据PDUFA，每个BLA需附带高额用户费，特定情况下可减免][154] - [FDA对BLA的审查耗时久且结果不确定，可能需重新分析临床试验数据，公司不一定能及时获批][155] - [孤儿药需在提交NDA或BLA前申请指定，获首个FDA批准后有7年排他权，但有一定限制条件][158][159][160] - [符合条件的新药和生物制品可申请快速通道指定，FDA需在60天内确定是否符合，获批后可滚动审查申请部分内容][161][163] - [有潜力显著改善安全性和有效性的产品可获优先审查，FDA会在6个月内完成审查][164] - [治疗严重或危及生命疾病且有优势的研究性药物可获加速批准，但需满足一定条件并可能有上市后试验要求][165] - [产品若有初步临床证据显示优于现有疗法，可申请突破性疗法指定，FDA需60天内确定，获批后会加速开发和审查][166] - [再生医学先进疗法可申请RMAT指定，FDA 60天内确定，获批后BLA可能获优先审查或加速批准][167] - [根据PREA，BLA或其补充文件需含儿科数据，提交营销申请前需在60天内提交初始儿科研究计划][169] - [新产品获批后，公司需遵守FDA持续监管要求，包括监测、报告、促销等方面，产品修改等可能需获批][170][171] - [产品获批后的制造、销售等活动受多个监管机构监管，不遵守规定可能面临法律或监管行动][175][177] - [参考生物制品自首次许可起获12年排他期，FDA在首次许可4年后才接受基于该参考产品的生物类似药或可互换产品的申请][182] 市场与竞争 - [公司面临来自大型和专业制药、生物技术公司、学术研究组织和政府机构等多方面的竞争，许多竞争对手资源和专业知识更丰富][97][102] 报销与定价政策影响 - [公司产品销售部分取决于获批后第三方支付方的覆盖和报销情况，第三方支付方报销减少且决策无统一政策][185][186] - [美国政府和外国政府关注实施成本控制计划，包括价格控制、报销限制等，可能限制公司净收入和业绩][187] - [欧盟各国药品定价和报销方案差异大，产品价格通常低于美国，控价和控制使用的努力可能持续][188] - [美国各州通过立法和实施法规控制药品和生物制品定价，包括价格或患者报销限制、折扣等，可能损害公司业务和财务状况][212] - [美国对专业药品定价实践的立法和执法关注度增加，拜登政府和国会将继续寻求新的立法措施控制药品成本][210] 法律法规约束 - [公司业务可能受美国联邦和州欺诈与滥用及其他医疗保健法律法规约束，如《反回扣法》《虚假索赔法》等][190] - [《医师付款阳光法案》要求特定药品制造商向CMS报告向医生等支付或转移价值的信息，各州规定可能更复杂][193] - [公司可能因提供不准确计费或编码信息等被认定“导致”提交虚假或欺诈性索赔，受《联邦民事虚假索赔法》审查][198] - [公司可能受数据隐私和安全法规约束，如HIPAA及其修正案HITECH，违反将面临重大民事和刑事处罚][199][200] - [《平价医疗法案》（ACA）要求品牌药制造商为门诊药物提供70%的销售点折扣，作为药物纳入医保D部分的条件；还提高了大多数品牌处方药的最低基本医疗补助回扣，增加了“产品线扩展”的回扣计算方式等][205] - [《2011年预算控制法案》及后续立法规定，国会将在2031年前每年削减2%的医保支付给医疗服务提供者的费用；由于相关法案，若无进一步立法，2025年起医保支付将进一步减少][206] - [《2012年美国纳税人救济法案》进一步削减了医保向部分医疗服务提供者的支付，并将政府追回多付款项的诉讼时效从三年延长至五年][207] - [《2022年降低通胀法案》（IRA）规定，从2025年起将医保D部分受益人的自付费用上限从7050美元降至2000美元；对医保D部分的某些药物施加新的制造商财务责任等][211] - [公司所有活动可能受联邦和州消费者保护及不公平竞争法约束，若运营违反相关法律法规，可能面临重大民事、刑事和行政处罚等][202][203] - [公司可能受《反海外腐败法》（FCPA）约束，需遵守相关会计规定，维护准确反映公司交易的账簿和记录，并建立适当的国际业务内部会计控制制度][215] - [公司业务受州和联邦关于环境保护和有害物质的法律影响，若运营造成环境污染或使个人接触有害物质，可能承担损害赔偿和政府罚款责任][216] - [除美国法规外，公司未来在其他司法管辖区的产品临床试验、商业销售和分销可能受当地法规约束，若违反可能面临罚款、撤销监管批准等处罚][217][221]