公司产品研发 - 公司开发新一类表达CAARs的工程T细胞疗法，已确定超24种适合Cabaletta疗法的B细胞介导自身免疫疾病[25] - 公司主要治疗重点是寻常型天疱疮（PV），领先候选产品DSG3 - CAART用于治疗mPV，2020年1月获FDA孤儿药认定，5月获快速通道认定，12月DesCAARTes™试验首例患者给药[29] - 公司领先临床前候选产品MuSK - CAART用于治疗重症肌无力（MG）的MuSK亚型，临床前研究显示活性，预计2021年下半年提交IND申请[30] - 公司开发候选产品FVIII - CAART用于治疗A型血友病，作为有FVIII同种抗体患者的辅助疗法[31][32] - 公司的领先产品候选药物DSG3 - CAART于2019年9月获FDA IND许可，2020年1月获孤儿药认定，2020年5月获快速通道认定，2020年6月启动DesCAARTes™试验，2020年12月宣布首例患者给药[74] - 2020年5月，公司扩大Payne SRA，将另外三种B细胞介导的自身免疫性疾病的CAAR设计和优化工作纳入其中[76] - 公司预计在2021年下半年提交MuSK - CAART的研究性新药（IND）申请[146] - 公司计划评估DesCAARTesTM试验的初始患者队列，再提交DSG3/1 - CAART的IND申请[132] 公司制造策略 - 公司制造策略分三阶段，第一阶段利用CHOP和宾夕法尼亚大学专业知识；第二阶段与药明康德合作；第三阶段计划建立自有制造设施[33] - 公司制造策略分三个阶段，第一阶段利用费城儿童医院和宾夕法尼亚大学的专业知识，第二阶段与合格的商业级制造伙伴合作，第三阶段计划建立自己的制造工厂[156][158][159] - 公司为DesCAARTesTM试验初始受试者使用的慢病毒载体在费城儿童医院制造，还在宾夕法尼亚大学和费城儿童医院预留了多个载体制造插槽[160] - 公司与宾夕法尼亚大学临床细胞和疫苗生产设施（CVPF）合作，为CAAR T细胞制造提供支持，预计其提供DSG3 - CAART的一期临床试验药物供应[161] - 2021年1月，公司与药明康德合作，作为预期的MuSK - CAART一期临床试验的细胞处理制造伙伴[162] - 公司正在评估先进制造技术，期望将DSG3/1 - CAART作为单一产品给药[133] - 公司计划在DSG3 - CAART研究获得足够临床数据后，建立符合GMP标准的商业规模生产设施[164] 公司战略与合作 - 公司计划利用在B细胞介导自身免疫疾病靶向细胞疗法领域的先发优势，推进CAAR T产品组合的发现、开发和商业化[34] - 公司开展广泛的相关性研究项目，为DesCAARTes™试验的临床观察提供信息[34] - 公司科学创始人是B细胞介导自身免疫疾病和CAR T技术领域的领先专家，团队在细胞疗法产品方面经验丰富[34] - 公司与宾夕法尼亚大学合作，推进领先候选产品和临床前候选产品的临床试验[34] - 2020年5月，公司修订并重申与宾夕法尼亚大学的全球许可协议，以开发CAAR T技术[40] - 2018年10月，公司与宾夕法尼亚大学签订主转化研究服务协议[40] - 公司战略目标是加速CAAR T细胞疗法的发现、开发和商业化，重点是可靠制造[43] - 公司将开展DSG3 - CAART治疗mPV的1期临床试验，以建立CABA平台的初步临床概念验证[43] - 公司目标是成为全面整合的细胞疗法公司，先在美国进行商业化和产品推出，最终拓展至欧盟和亚太地区[165] - 公司与宾夕法尼亚大学于2018年10月签订主转化研究服务协议，该协议将于2021年10月19日或服务完成时到期，任何一方可提前书面通知终止协议[195] - 公司与宾夕法尼亚大学于2019年7月签订联盟协议，公司需向宾夕法尼亚大学支付名义年费，以获得其提供的服务支持[195] - 公司与加州大学董事会于2018年10月签订第一项研究协议，2021年1月签订第二项研究协议，第一项协议将于2022年1月到期，第二项协议将于2023年到期[198][202] 公司相关背景 - 公司于2017年由Aimee Payne、Michael Milone和Steven Nichtberger共同创立[37] - 公司执行副总裁Gwendolyn Binder曾在宾夕法尼亚大学转化研究项目运营团队工作超五年[38] - 宾夕法尼亚大学有十年经验，为约十几个活跃的细胞疗法临床试验提供制造和临床支持[41] 行业现状与疾病情况 - 目前自身免疫性疾病的治疗选择包括皮质类固醇、免疫抑制药物和生物制剂，需长期给药[49] - 天疱疮（PV）有两种主要亚型，黏膜型PV（mPV）约占25%，黏膜皮肤型PV（mcPV）约占75%[78] - DSG特异性抗体在识别PV患者方面的敏感性和特异性为98% - 100%，且被认为是导致该病的必要充分条件[80] - 2018年FDA批准利妥昔单抗用于治疗PV，但大量患者使用后会复发，且存在疗效、安全和便利性方面的局限性[83] - 美国广义重症肌无力（gMG）患者约50,000 - 80,000人，其中80% - 90%患者血清中可检测到抗乙酰胆碱受体（AchR）自身抗体，6% - 7.5%患者有抗肌肉特异性激酶（MuSK）自身抗体[136] - 血友病A影响约1:5,000的男性出生，严重血友病A（FVIII水平低于正常的1%）约占所有病例的60%，20% - 30%的严重患者会产生针对FVIII蛋白的中和性同种抗体[148][149] - mcPV是PV最严重和最常见的亚型，约影响75%的PV患者[125] 产品技术特点 - 公司的CAAR T平台基于CAR T疗法，使用抗原而非抗体片段来靶向致病B细胞[50] - 公司的CAAR T细胞与CAR T细胞主要区别在于细胞表面表达的靶结构域[59] - 自反应性B细胞仅占正常B细胞群体的0.01% - 1%，CAAR T细胞疗法可降低脱靶毒性风险[61] - CAR T细胞治疗肿瘤时，反应率会从最初约80%的完全缓解水平在数年内降至约50%[63] - CAAR T细胞疗法可保留体液免疫系统，相比现有B细胞消融方法有潜在益处，患者感染风险更低，无需长期住院接受静脉注射免疫球蛋白或其他预防性治疗[61] - 公司开发CABA平台用于指导候选产品从适应症选择到临床前研究的开发，通过严格分析确定优先目标适应症[66] 产品实验数据 - DSG3 EC1 - 5 CAAR功能欠佳，DSG3 EC1 - 3或DSG3 EC1 - 4 CAAR对靶细胞有特异性细胞毒性活性，其中DSG3 EC1 - 4 CAAR是平衡活性和靶向致病抗体位置能力的最佳构建体[88][90] - 膜蛋白阵列筛选显示，DSG3 - CAART胞外域与5300种膜蛋白进行检测，除一个弱信号外无脱靶信号[97] - 体内实验中，DSG3 - CAART与CART19细胞相比，对B细胞的减少效果相似[102] - 体内实验中，DSG3 - CAART治疗组无皮肤毒性，而阳性对照组有皮肤毒性[102] - 体内实验中，DSG3 - CAART治疗可改善疾病、降低DSG3抗体滴度、控制致病B细胞，且有剂量相关活性[102] - 第10天血清检测显示，3x10⁷和1x10⁷剂量的DSG3 - CAART可有效降低血清抗DSG3 IgG产生[112] - 流式细胞术定量显示，第10天和17天外周血中CD3阳性T细胞数量随DSG3 - CAART剂量增加而增加，支持剂量相关的DSG3 - CAART植入[114] - 活性免疫模型中，DSG3 EC1 - 4 CAART细胞治疗可降低血清DSG3抗体水平、减少相关DSG3结构域抗体、减轻水疱[115] - DSG3和DSG1 - CAAR T细胞1:1混合物在体外有杀伤能力且无协同或拮抗作用，在体内无脱靶毒性[130][131] 临床试验安排 - 1期试验预计分三部分：A部分为分次剂量递增，B部分为选定剂量下减少分次，C部分为选定剂量和给药方案的扩展阶段[120] 公司专利与费用 - 截至2021年2月1日，公司专利资产包括1项已授权美国专利、7项待批美国专利申请和34项待批外国专利申请[166] - DSG3 - CAART和DSG3/1 - CAART产品候选药物有1项已授权美国专利，预计2035年到期；MuSK - CAART细胞产品候选药物相关专利若获批预计2039年到期；FVIII - CAART细胞产品候选药物相关专利若获批预计2037年到期[166][179][180] - 2019年7月公司与宾夕法尼亚大学和费城儿童医院签订修订并重述的许可协议，2020年5月进一步修订，协议可能于最后有效专利权利要求到期时终止，公司可提前60天书面通知终止[185][187][188] - 根据许可协议，公司需自2018年8月起连续三年每年支付200万美元给实验室，在首个产品首次商业销售前每年支付1万美元许可维护费，若成功开发并推出多款产品，里程碑付款总额约2100万美元[189] - 2018年4月公司与宾夕法尼亚大学签订针对米隆博士实验室的赞助研究协议，协议将于2021年4月23日到期[190] - 2018年4月公司与宾夕法尼亚大学签订针对佩恩博士实验室的赞助研究协议，2020年5月和8月进行修订[191] - 公司承诺在Milone和Payne两项研究协议下，为截至2023年2月的既定研究计划提供资金，两项协议总成本估计为1180万美元，满足许可协议下每年200万美元的义务，截至2020年12月31日，已产生成本710万美元[194] - 根据PDUFA，每个BLA需附带高额用户费，该费用每年调整，还需缴纳年度处方药产品计划费，特定情况下可减免[219] 公司监管与审批 - 公司年报包含基于管理层信念和假设的前瞻性陈述，涉及临床试验、监管批准、产品商业化等多方面，存在风险和不确定性[19] - 公司计划依靠孤儿药排他权、数据排他权和市场排他权等监管保护[184] - 公司的细胞产品将被归类为生物制品，商业生产需在符合cGMP的注册设施中进行，产品被认为是经过高度处理的，需要进行临床试验并提交生物制品许可申请（BLA）才能上市[203] - 公司的药物产品候选物需通过FDA的BLA程序获得批准才能在美国合法销售，该过程包括非临床测试、提交研究性新药申请（IND）、进行临床试验、提交BLA、接受FDA预批准检查等步骤[207] - IND提交后30天自动生效，除非FDA提出担忧并将其置于临床搁置状态，FDA也可能在临床试验前或期间因安全问题等原因实施临床搁置[208] - 临床开发阶段包括向健康志愿者和患者给药，临床试验通常分为三个阶段，FDA通常要求两项充分且良好控制的3期临床试验才能批准BLA，某些情况下可能要求进行4期临床试验[212][214] - 某些FDA监管产品的临床试验赞助商需要在www.clinicaltrials.gov上注册并披露特定的临床试验信息[213] - 人类基因转移试验需接受机构生物安全委员会（IBC）的评估和监督，IBC的审查可能会导致临床试验启动延迟[210] - 公司需至少每年向FDA提交临床试验进展报告，严重意外疑似不良事件等情况需提交书面IND安全报告[215] - 1期、2期和3期临床试验可能无法在指定时间内成功完成，FDA、IRB或主办方等可随时暂停或终止试验[215] - 公司可能基于业务目标和竞争环境暂停或终止临床试验[215] - 临床试验同时，公司通常要完成额外动物研究，开发药物化学和物理特性信息及商业化生产工艺[215] - 公司需选择并测试合适包装，进行稳定性研究以证明药物在保质期内不会出现不可接受的变质[217] - 试验完成后，公司分析数据评估安全性和有效性，将结果等作为BLA一部分提交给FDA[218] - BLA是请求批准生物制品上市的申请，需包含安全性、纯度、效力和有效性的证明[218] - 支持营销批准的数据需在质量和数量上足以让FDA满意[218] - 在美国销售生物制品前必须获得FDA对BLA的批准[218]