产品获批与商业化进展 - 公司首款产品XACIATO阴道凝胶2%于2021年12月获FDA批准，用于治疗12岁及以上女性细菌性阴道病[21][27] - 2022年3月公司与Organon达成独家全球许可协议，6月协议生效，未来XACIATO商业化收入将包括净销售特许权使用费和里程碑付款，预计2023年上半年在美国首次商业销售[21][29] - 2022年7月公司收到Organon 1000万美元不可退还和不可抵减的款项，有权获得基于净销售额的分级两位数特许权使用费和最高达1.825亿美元的里程碑付款，其中美国首次商业销售后获250万美元，分级商业销售和监管里程碑最高达1.8亿美元[98] - 公司预计2023年上半年有足够数量的XACIATO支持商业推出[94] - Organon获得XACIATO全球商业权利，公司与Bayer达成协议将Ovaprene美国商业化授权给Bayer [89] 产品候选药物临床开发进展 - 2022年公司在产品候选药物临床开发取得进展，完成DARE - HRT1和DARE - VVA1的1/2期研究、西地那非乳膏3.6%的2b期探索性研究受试者筛选，为Ovaprene的3期关键研究做准备[26] - 2023年公司计划公布西地那非乳膏3.6%的2b期探索性研究的topline结果，启动Ovaprene的3期关键研究，为DARE - HRT1的3期研究做准备，完成DARE - PDM1的1期研究[26] - 2022年公司宣布三个新开发项目DARE - PDM1、DARE - GML和DARE - LBT[26] 产品特性与研究数据 - XACIATO获FDA授予的合格传染病产品（QIDP）和快速通道指定，数据exclusivity期为3年，后延长5年至2029年12月7日[31] - Ovaprene是新型无激素每月一次阴道避孕药，典型使用避孕效果接近当前FDA批准的非植入式激素避孕方法，约为91%[33] - Ovaprene的PCT临床试验中，100%的女性和周期在性交后2 - 3小时采集的月经中期宫颈粘液中，每高倍视野平均少于5个进行性运动精子（PMS），使用Ovaprene周期的女性平均PMS为0.48/HPF，中位数为零PMS[38] - 2022年10月FDA批准Ovaprene的研究性设备豁免（IDE）申请，计划开展的3期关键临床研究将评估其12个月（13个月经周期）的避孕效果、安全性和可用性，目标约200 - 250名受试者完成研究，预计2023年年中开始招募[40] - 公司为Ovaprene的3期研究向NICHD提供550万美元，已支付500万美元，剩余款项将于2023年第二季度支付[43] - 公司正在开发3.6%的Sildenafil Cream用于治疗女性性唤起障碍（FSAD），计划利用FDA的505(b)(2)途径获得美国营销批准[45] - 在FSAD女性患者的2a期研究中，35名入组女性里31名完成研究，3.6%的Sildenafil Cream给药约30分钟后，与安慰剂相比可增加生殖器组织的血流量[48] - 2021年公司启动3.6%的Sildenafil Cream在绝经前FSAD患者中的探索性2b期RESPOND临床研究，预计约160 - 170名受试者完成12周双盲给药期，顶线数据评估目标为2023年第二季度[53] - DARE - HRT1是一种独特的阴道环，可连续28天释放生物等效的17β - 雌二醇和生物等效的孕酮，公司计划利用FDA的505(b)(2)途径获得美国营销批准[56][57] - 在DARE - HRT1的1期临床试验中，约30名健康绝经后子宫完整的女性参与，评估了80/4 IVR和160/8 IVR的药代动力学和安全性，IVR耐受性良好，无严重不良事件报告[60][61] - DARE - HRT1的1/2期临床试验在约20名健康绝经后子宫完整的女性中进行，为期约三个月，顶线数据显示DARE - HRT1在12周评估期内成功释放E2和P4[62][63] - 80/4 IVR在第3个月的雌二醇（E2）稳态释放水平为22.17（4.47）pg/mL，孕酮（P4）为1.25（0.34）ng/mL；160/8 IVR的E2为38.97（10.79）pg/mL，P4为1.80（0.28）ng/mL[63] - 80/4 IVR和160/8 IVR释放的E2水平达到或超过了FDA批准产品用于治疗血管舒缩症状（VMS）或阴道症状的激素治疗目标水平[64] - 80/4 IVR和160/8 IVR释放的E2水平在VMS、泌尿生殖系统症状、阴道pH和成熟指数方面取得了统计学上的显著改善[65] - DARE - HRT1研究中100%受试者称IVR佩戴舒适，超95%受试者表示必要时愿意使用[68] - 绝经后乳腺癌患者VVA患病率估计在42% - 70%[70] - 阴道给药他莫昔芬研究中，8周后血清他莫昔芬水平中位数为5.8 ng/ml，范围1.0 - 10.0 ng/ml；口服20 - mg他莫昔芬3个月后平均稳态血浆浓度为122 ng/ml，范围71 - 183 ng/ml[73] - DARE - VVA1的1/2期临床研究招募17名绝经后VVA女性，平均年龄60.9岁，14名参与者完成研究[74] - DARE - VVA1治疗组中39%（5/13）基线时最困扰症状为阴道干燥，62%（8/13）为性交疼痛[76] - 痛经患病率在50% - 90%[80] - DARE - PDM1的1期临床研究预计招募约36名健康、有原发性痛经的绝经前女性[81] 项目资助情况 - DARE - LARC1可获最高约4900万美元资助，已收到约2390万美元[87] - DARE - LBT项目获约58.5万美元私人基金会资助[88] 产品候选商业化策略 - 公司产品候选商业化策略包括建立自有销售团队和商业基础设施、与第三方建立战略营销伙伴关系、将产品授权给其他公司等[89] 产品供应与制造 - 公司依靠第三方供应和制造产品候选及相关材料，预计未来继续如此[91][93] 公司产品候选情况 - 公司有DARE - LARC1、DARE - GML、DARE - LBT、DARE - RH1等产品候选[92] 公司协议相关费用与权益 - 2020年1月公司收到Bayer 100万美元不可退还的预付款，Bayer支付2000万美元临床试验和制造活动费用后许可生效，公司有权获得低双位数百万美元的里程碑付款，基于年净销售额的分级特许权使用费和一定比例的分许可收入，所有里程碑实现总计可达3.1亿美元[104][105] - 公司与Hennepin的协议中，需支付最高625万美元的开发和监管里程碑付款以及最高4500万美元的商业销售里程碑付款，Hennepin可获得低个位数到低双位数百分比的分级特许权使用费[109][110] - 公司与NICHD的CRADA中，需向NICHD支付550万美元用于Ovaprene的3期临床研究，已支付500万美元，剩余50万美元将于2023年第二季度支付[112] - MBI收购中，公司发行约300万股普通股，需支付前MBI股东最高4650万美元的资金、产品开发和监管里程碑款项，最高5500万美元的累计净销售额里程碑款项，以及低个位数到低双位数百分比的分级特许权使用费和一定比例的分许可收入[114] - 2021年6月因达成特定里程碑需支付或有对价125万美元，其中100万美元在MBI收购完成时计入合并资产负债表，25万美元于2021年计入费用；9月发行约70万股普通股并支付7.5万美元现金以支付该里程碑款项[116] - 与MilanaPharm的许可协议中，需支付许可费23.5万美元，最终一期于2020年支付；达成特定里程碑已支付30万美元，首次商业销售不同用途产品可能支付最高50万美元和25万美元，累计全球净销售额达5000万美元需支付100万美元[118][119] - 与MilanaPharm的许可协议中，MilanaPharm可获低两位数百分比的美国以外分许可收入，以及高个位数到低两位数的特许权使用费[120][121] - 与Hammock的转让协议中，需支付费用51.25万美元，最终一期于2020年支付；达成特定里程碑已支付85万美元，最高可支付110万美元[128] - 收购Pear Tree后，前股东基于临床和监管里程碑最高可获1550万美元，基于商业里程碑最高可获4700万美元；许可方基于各里程碑最高可获约320万美元[131] - 与Pear Tree的协议中，前股东可获个位数到低两位数百分比的特许权使用费和部分分许可收入；许可方可获个位数百分比的特许权使用费、低两位数百分比的分许可费用等[132] - 与Catalent的许可协议中，支付25万美元不可抵减的前期许可费；每年支付10万美元许可维护费；基于临床和监管里程碑最高可支付1350万美元，2021年应支付100万美元，抵消维护费后支付90万美元，基于商业销售里程碑最高可支付3030万美元[136][137][138] - 与Catalent的许可协议中，Catalent可获中个位数到低两位数的特许权使用费，或低两位数百分比的分许可收入[139] - 与Adare的协议为公司提供了对特定项目协商独家全球许可的选择权[143] - 与SST的协议中，公司获得独家、含特许权使用费、可分许可的权利来开发和商业化特定产品，双方对发明所有权有明确划分并设立联合开发委员会[144][145] - SST可获分级特许权使用费，基于许可产品年净销售额的个位数至中两位数百分比，还有一定比例的分许可收入[147] - SST达成美国及全球临床和监管里程碑可获0500万美元至1.8亿美元付款，达成商业销售里程碑可获1000万美元至1亿美元付款[148] - 公司与ADVA - Tec的协议中，每年需至少花费250万美元用于开发和商业化Ovaprene，直至提交最终PMA或首次商业销售[152] - 公司因Ovaprene需向ADVA - Tec支付开发和监管里程碑款项最高1460万美元（已支付120万美元），全球净销售里程碑款项最高2000万美元[154] - ADVA - Tec可获Ovaprene指定地区年净销售额1% - 10%的特许权使用费，费率随净销售阈值增加[155] 公司专利情况 - 公司与Hammock Pharmaceuticals等协议中，三个美国专利分别于2028年12月和2036年9月到期，三个外国专利2028年12月到期[160] - 公司因Ovaprene获得九个美国专利、九个外国专利，部分美国专利2027年7月和2028年8月到期[161] - 公司因Sildenafil Cream, 3.6%获得全球22个已发布专利，美国专利2029年6月到期，部分外国专利2031年末到期[162] - 公司收购Pear Tree Pharmaceuticals获得三个美国专利和一个日本专利，美国专利2027年6月、2028年6月和2035年5月到期，日本专利2027年6月到期[164] - 公司收购MBI获得超100个专利和申请，四个最近提交的专利家族分别于2032年、2033年、2034年和2040年到期[166] 产品竞争与成功因素 - DARE - HRT1若获批治疗中度至重度更年期血管舒缩症状，将与市场上多种治疗更年期症状产品竞争，其优势是可非口服递送生物等效激素且一次IVR设计可28天递送无需每日干预[174] - 公司长期成功开发、制造、营销、分销和销售产品取决于FDA和外国监管机构批准、产品疗效和安全性、专利保护及报销等因素[175] 医药行业监管情况 - 美国各级政府及其他国家广泛监管医药产品研发、生产、销售等环节，获取监管批准和合规需耗费大量时间和资金[177] - 未遵守美国相关要求，公司可能面临FDA和其他政府实体的多种制裁，如拒绝批准申请、警告信、撤回批准等[179][180] - 获得FDA新药批准需提交大量数据，过程昂贵且耗时，FDA审核可能不迅速或不利[181] - IND提交后30天自动生效，除非FDA提出担忧并实施临床搁置，临床搁置可能在IND有效期内任何时间发生[183] - 新药上市前FDA流程包括临床前研究、IND提交、人体临床试验、NDA提交、预批准检查等步骤[184] - 人体临床试验分三个阶段，通常顺序进行但可能重叠或组合，FDA常要求多个3期试验支持产品上市批准[185][186][187][188] - 3期临床试验或其他“关键研究”需提交多样性行动计划，FDA可能要求修改，否则可能延迟试验启动[189] - NDA提交需按PDUFA缴纳用户费，FDA每年调整费用，特定情况下可申请减免[196] - FDA对非新分子实体标准新药申请初始审查时间为10个月，优先审查申请为6个月[197] - FDA收到新药申请后60天内进行初步审查以决定是否受理[199] - FDA对收到的新药申请进行初步审查，若认为不完整或不可审查可拒绝受理并要求补充信息[199] - FDA批准新药申请前会检查生产设施和临床试验场所[200] - FDA若认为有必要，会要求提交风险评估和缓解策略（REMS）计划[201] - FDA审查新药申请后会发出批准信或完整回复信（CRL），对CRL回复的重新提交审查时间为2或6个月[202] - 符合条件的产品可获得快速通道、合格传染病产品（QIDP）、优先审查等指定，优先审查将FDA行动目标时间从10个月缩短至6个月[205][208] - GAIN法案为QIDP指定药物提供5年排他期延长[207] - 新药获批后，制造商和药物受FDA持续监管，产品修改可能需提交新的新药申请或补充申请[211][213] - 药品供应链安全法案（DSCSA）要求制药相关方在10年内完成义务，预计2023年11月完成[215] - 新立法和法规可能显著改变FDA监管处方药产品审批、制造和营销的法定条款[217] - 美国FDA严格监管医疗设备，明确了医疗设备与药品的定义区分[218]