公司业务聚焦与产品组合 - 公司自2017年7月起组建临床和临床前阶段候选产品组合，目前专注推进现有候选产品的中后期临床开发或FDA批准[14] - 公司有三个处于临床开发后期的候选产品和三个处于1期临床开发或准备进入1期的候选产品[15] - 公司有DARE - LARC1、ORB - 204和ORB - 214、DARE - RH1等临床前阶段女性健康产品候选药物[59] 各产品临床进展 - DARE - BV1含2%磷酸克林霉素，计划2021年第二季度提交NDA，有望年底获PDUFA行动[16][17] - DARE - HRT1预计2021年第二季度获得1期顶线数据，2021年第一季度开始2b期试验，目标年底获得2b期顶线数据[16][17] - 西地那非乳膏3.6%用于FSAD，2021年第一季度开始2b期试验，目标年底获得2b期顶线数据[16][17] - Ovaprene用于避孕，目标2022年底获得关键3期数据读数[16][18] - 公司计划在2021年第四季度向FDA提交Ovaprene的IDE申请以开展关键临床试验，预计2022年第一季度开始研究，年底获得六个月的安全性和有效性数据[25] - 2021年3月公司启动Sildenafil Cream的2b期RESPOND临床研究，目标是年底获得顶线数据[27][29] - DARE - HRT1是含生物等效雌二醇和孕酮的IVR，用于治疗更年期相关症状，2020年7月在澳大利亚启动1期临床研究，2021年3月完成入组，预计二季度公布顶线数据[30] - DARE - FRT1是用于预防早产和黄体期支持的IVR，计划2022年开始1期临床试验，资金情况会影响试验启动时间[32] - 公司计划在2021年下半年启动DARE - VVA1的1期临床试验[33] 产品临床效果数据 - 现有FDA批准的细菌性阴道病疗法临床治愈率为37 - 68%，DARE - BV1前期研究中28名可评估受试者里24人（86%）在第2次访视时临床治愈，24名临床治愈者中23人（96%）在第3次访视时仍临床治愈[20] - DARE - BVFREE试验中，mITT人群DARE - BV1组第7 - 14天访视临床治愈率76.0%，第21 - 30天访视（主要终点）70.2%；安慰剂组分别为23.7%和35.6%[22] - DARE - BVFREE试验中，ITT人群DARE - BV1组第21 - 30天访视临床治愈率70.1%，安慰剂组36.9%；PP人群DARE - BV1组第21 - 30天访视临床治愈率77.2%，第7 - 14天访视81.2%；安慰剂组分别为42.6%和29.8%[23] - Ovaprene有望达到约91%的典型使用避孕效果，与当前FDA批准的非植入式激素避孕方法相当[24] - Ovaprene在PCT临床试验中，100%的女性和周期在性交后2 - 3小时采集的周期中期宫颈粘液中，每高倍视野平均少于5个渐进运动精子，未使用避孕措施时平均27.21个/高倍视野，使用隔膜时平均0.22个/高倍视野，使用Ovaprene时平均0.48个/高倍视野，中位数为零个[25] - 在Sildenafil Cream的2a期研究中，35名入组女性有31名完成研究，用药后可增加生殖器组织的血流量[27] 产品合作开发与许可协议 - 公司开发Ovaprene与ADVA - Tec和Bayer合作，开发Sildenafil Cream与Strategic Science & Technologies - D LLC合作，开发DARE - HRT1和DARE - FRT1与Catalent JNP, Inc.合作[25][27][30][32] - 2020年1月，公司与拜耳就Ovaprene在美国的商业化签订独家许可协议[35] - 公司与MilanaPharm的许可协议中，已支付总计23.5万美元许可费，后续将支付最高30万美元临床和监管开发里程碑款项及最高175万美元商业销售里程碑款项[37][39] - 公司与Hammock的转让协议中，已支付总计51.25万美元费用，后续将支付最高110万美元临床和监管开发里程碑款项[39] - 公司与ADVA - Tec的协议中，前三年需总计支出500万美元用于开发活动，后续将支付最高1460万美元开发和监管里程碑款项及最高2000万美元全球净销售里程碑款项，商业推出后按1% - 10%支付特许权使用费[41] - 2020年1月，公司与拜耳的协议获得100万美元预付款，拜耳可支付2000万美元使许可生效[42] - 公司与拜耳的协议中，若所有里程碑达成，公司将获得总计最高3.1亿美元里程碑付款，还包括分层特许权使用费和一定比例的转授权收入[44] - 公司与拜耳协议的初始期限至美国有效专利到期或Ovaprene在美国首次商业销售后15年[44] - SST协议中，公司获得独家、含特许权使用费、可转授许可，开发和商业化全球女性性功能障碍和生殖健康领域产品，Sildenafil Cream为3.6%[45] - SST协议发明所有权方面，公司和SST各自拥有员工发明，对联合发明各占50%权益[46] - SST协议里程碑付款方面，达成临床和监管里程碑可获0500万 - 1800万美元，达成商业销售里程碑可获1000万 - 1亿美元[46] - Catalent协议中，公司支付25万美元不可抵减预付许可费，前两年每年维护费5万美元，之后每年10万美元[49] - Catalent协议里程碑付款方面，达成临床和监管里程碑最高支付1350万美元，达成商业销售里程碑最高支付3030万美元[49] 公司收购情况 - 2019年11月公司收购Microchips，发行约300万股普通股，Microchips现金及现金等价物约590万美元[52][53] - Microchips收购中，公司需支付的或有对价包括最高4650万美元、最高5500万美元、低个位数到低两位数特许权使用费及转授许可收入百分比[53] 公司专利情况 - 截至2021年3月29日，ADVA - Tec的专利组合包括9项已发布美国专利、1项待决美国专利申请、8项已授予外国专利和7项待决外国专利申请，公司获得独家许可[41] - 公司在热固性水凝胶平台相关协议中，拥有2项美国专利和2项外国专利，2028年12月到期，还有4项待批专利，预计2036年到期[57] - 公司在Ovaprene相关协议中，拥有9项美国专利、8项外国专利，部分重要专利2027 - 2028年到期[57] - 公司收购Microchips获得超100项专利和申请，关键技术有21项美国专利和42项外国专利，部分专利2032 - 2034年到期[57] 公司财务数据关键指标变化 - 截至2020年12月31日，公司现金及现金等价物约470万美元，累计亏损约7140万美元，2020年净亏损约2740万美元[139] - 2020年至2021年3月29日，公司通过出售股权证券筹集了约2350万美元的总收益[147] 公司运营与人员情况 - 截至2021年3月29日，公司有23名员工，其中16名全职，7名兼职，12人从事研发，11人负责行政[130] - 公司于2005年12月在特拉华州注册成立，2017年7月完成业务合并并更名为Daré Bioscience, Inc.，专注女性健康产品开发[131] - 公司依靠外部顾问进行产品开发和运营，员工数量少可能影响对顾问和供应商的监督[155] - 截至2021年3月29日，公司有23名员工，其中16名全职，7名兼职[155] 公司面临的监管环境 - 美国和其他国家政府对医药、医疗器械和药物 - 器械组合产品的研发、生产等环节进行广泛监管，公司及第三方可能受多项法律法规约束[61][63] - 未遵守美国相关要求，公司可能面临FDA和其他政府实体的多种制裁，如拒绝批准申请、撤回批准等[64] - 获得FDA新药批准需提交大量数据，过程包括非临床研究、提交IND、进行人体临床试验、提交NDA等步骤[65] - 临床前研究需按GLP等法规进行，IND提交后30天自动生效，除非FDA提出担忧并实施临床搁置[68] - 人体临床试验分三个阶段，可能重叠或组合，关键试验通常是3期，但也可能是2期[68] - 临床试验需按GCP要求进行，协议及修订需提交FDA，进展报告需每年提交，严重不良反应需及时报告[70] - 获批后可能进行“4期”临床试验，同时需完成额外动物安全研究、完善产品制造工艺等[70] - 提交NDA需缴纳用户费和年费，标准NDA初始审查时间为10个月，优先审查为6个月，审查过程可能因额外信息请求而延长[70] - 505(b)(2)类新药申请可部分依赖FDA先前对现有产品的安全性和有效性数据或已发表文献，可能减少临床前或临床研究需求[72] - FDA收到新药申请后60天内进行初步审查，决定是否受理，受理后进行深入实质性审查[72] - 若FDA认为新药申请不完整或无法审查，可拒绝受理并要求补充信息，补充后重新提交仍需审查[72] - 优先审评将FDA对营销申请采取行动的目标时间从10个月缩短至6个月[77] - 2017年PDUFA重新授权，重组处方药用户费用计划，取消先前收取的机构和补充申请费用[78] - DSCSA要求制药商、重新包装商、批发商和药房等在10年内分阶段履行义务，预计2023年11月完成[80] - 若新药获批后不符合监管要求和标准，FDA可能撤回批准，还可能导致产品召回、罚款等后果[78][80] - 产品获得监管批准后，批准可能限于特定适应症和剂量，FDA可能要求进行上市后临床试验[74] - 符合快速通道、QIDP或优先审评等项目的产品，FDA可能后期判定不再符合条件或不缩短审查时间[77] - 新药获批后，若产品有修改，公司可能需提交并获得FDA对新新药申请或补充申请的批准[78] - 大多数510(k)申请不需要临床试验支持数据，但FDA可能会要求提供[83] - 2021财年，FDA将尝试在收到申请150天内对65%的全新分类请求做出决定[83] - 提交510(k)申请后，FDA目标是在90天内做出实质等同性判定，但常因要求补充信息而耗时更久[83] - 提交PMA申请后，FDA法定审查时间为180天，实际通常需1 - 3年[83] - 全新分类申请中，FDA需在收到申请120天内对设备进行分类[83] - 召回某些分类产品需在召回启动后10个工作日内向FDA报告[85] - 一类设备大多豁免上市前监管，部分需通过510(k)程序获FDA上市前批准[83] - 二类设备大多通过510(k)程序获FDA上市前审查和批准，部分豁免510(k)要求[83] - 三类设备必须通过PMA程序经FDA审查和批准[83] - 未被FDA分类为一类、二类或三类的医疗设备自动归为三类[83] - 组合产品需根据提交的上市前批准或许可申请类型缴纳FDA用户费用，如提交NDA按PDUFA缴纳NDA费用，提交PMA按2002年医疗设备用户费用和现代化法案缴纳PMA费用[90] - 2016年12月生效的《21世纪治愈法案》明确，对于包含FDA批准药物和设备主要作用方式的药物 - 设备组合产品，适用Hatch - Waxman法案要求[90] - 1984年国会创建505(b)(2) NDA途径，同时建立缩写监管方案授权FDA批准仿制药，申请人需提交ANDA，ANDA不能包含临床前和临床数据[91] - ANDA申请人需向FDA对参考产品在橙皮书中列出的专利进行认证，若不挑战创新者列出的专利，FDA在所列专利过期前不会批准ANDA或505(b)(2)申请[93] - 提交Paragraph IV认证的后续申请人需通知NDA和专利持有人，若在收到通知45天内提起专利侵权诉讼，FDA在30个月、专利到期、诉讼和解或侵权案件作出有利决定之前不会批准申请[93] - Hatch - Waxman法案修正案为首个获得新化学实体（NCE）NDA批准的申请人提供美国境内5年非专利数据独占期，有NCE独占期时，除非有Paragraph IV认证，否则4年后才能提交ANDA或505(b)(2) NDA [94] - FDCA规定，若NDA或NDA补充申请包含一项或多项新临床研究报告，且被FDA认为对批准申请至关重要，可获得3年数据独占期[94] - GAIN法案修正案下，符合条件的合格传染病产品（QIDP）获批后可获得5年非专利营销独占期延长[96] - FDCA允许符合条件的处方药或医疗设备专利获得最长5年的专利期限延长，但不能使专利剩余期限超过产品批准日期起14年[97] - 某些FDA监管产品的临床试验赞助商需在NIH维护的公共注册表上注册并披露信息，结果披露可延迟最多2年[98] - 政府依据联邦反回扣法规与医疗保健公司达成大额和解，违反该法规可能被认定为虚假或欺诈性索赔[101] - 公司若商业化或共同推广产品，需建立合规计划以遵守医疗保健法律法规，违规可能面临重大处罚[104] - 公司需遵守美国、加拿大、欧盟等多地药品监管法规，在其他国家开展业务也需获当地监管部门批准[121][122] - 欧盟GDPR规定，违规企业可能面临最高2000万欧元或全球年营收4%的罚款，以较高者为准[126] - 公司业务受美国《反海外腐败法》约束，禁止向外国政府官员等行贿以获取或保留业务[128] - 公司需遵守众多环境、健康和安全法规，违规可能面临巨额罚款、许可证吊销等处罚[129] 公司面临的市场与竞争环境 - 若获批，DARE - BV1将与美国多种治疗细菌性阴道病的仿制药和品牌处方药竞争，Ovaprene将与多种避孕选择竞争，Sildenafil Cream 3.6%有潜力成为首个获批治疗FSAD的产品[60] - 公司产品候选面临重大竞争，获批产品的竞争力和创收潜力受临床试验结果、监管批准标签声明、医疗界和消费者接受度等因素影响[136] - 公司产品候选面临激烈竞争，竞争对手包括默克、辉瑞等大型药企[152] - 女性健康市场中仿制药增长预计持续，公司在避孕和细菌性阴道炎领域推出品牌产品困难且成本高[193] - 美国市场仿制药占比增加，公司产品Ovaprene和DARE - BV - 1需在临床试验中展示更好的患者依从性和临床益处[194] 公司面临的其他风险 - 公司运营历史有限，自成立以来亏损显著，预计未来仍将亏损[134] - 新冠疫情可能增加公司临床开发成本和时间[134] - 公司依赖主要产品候选药物的成功，若开发失败将对业务产生重大不利影响[134] - 公司需筹集额外资金以维持运营和推进产品开发计划，否则持续经营能力存疑[139] - 公司预计未来可预见的时间内净亏损和负现金流仍将持续，按当前运营计划估计，未来12个月若无额外资金或大幅缩减业务，